通过精确的靶向残留活性，生物标志物引导的多发性硬化症联合疗法 (TRAP-MS)

• 纳入标准：
• 注册 09-I-0032 协议
• 临床明确的 MS
• 入学时年龄大于或等于 18 岁
• 扩展残疾状况量表 (EDSS) 1.0-7.5
• 记录在案的持续临床进展至少 0.5 CombiWISE 点/年（通过对至少 1.5 年的 CombiWISE 值进行大于或等于 4 个时间点的回归分析来衡量）
• 在本研究中接受治疗时，有生育能力的受试者必须愿意使用医学上可接受的节育形式，包括禁欲
• 希望根据其感知的（部分）治疗益处继续其当前 FDA 批准的 DMT 的患者将被纳入，并了解 FDA 批准的基础治疗必须在此协议期间保持稳定。 如果患者希望和/或他/她的医疗状况需要在本协议持续期间改变 FDA 批准的 DMT，则将撤回根据本协议管理的药物，以在改变的治疗下建立 CSF 生物标志物的新基线，并在必要时，建立新的进展率。 可以在新疗法 6 个月后建立改变疗法的 CSF 生物标志物的新基线。 由于当前 DMT 的疗效随着患者年龄的增长而降低，因此平均而言，在 53 岁之后对残疾进展的疗效为零，只有那些在 53 岁之前改变为更高效力治疗（即治疗升级）的患者才需要重复建立基线进展率的整个过程：回到大于或等于 1.5 年的新 DMT 基线期，以验证进展率仍然大于或等于 0.5 CombiWISE 点/年。 在 53 岁之前发生的治疗变化将被视为治疗升级： 1. 在以前未治疗的受试者中开始任何 FDA 批准的 DMT 或 2. 从任何低效力（即，copaxone、teriflunamide、干扰素 β 制剂、富马酸二甲酯和芬戈莫德）的变化) 对任何高效药物（即那他珠单抗、ocrelizumab、利妥昔单抗、阿仑单抗、siponimod 和米托蒽醌）。 所有其他治疗变化（即从低疗效到低疗效或从高效到高效的平行变化，以及 53 岁后停止治疗）将需要新的 CSF 基线（此类治疗变化后 6 个月），但不会需要 18 个月的时间来计算新的 CombiWISE 斜率。 在新的 CSF 基线之后，如果有必要，建立新的 CombiWISE 进展斜率，患者可以匹配到他们在免疫调节 DMT 改变之前使用的相同的单一疗法或联合疗法。
• 愿意并能够参与协议的所有方面
• 能够并愿意提供知情同意

排除标准：

• 根据研究者的判断，临床上显着的医学疾病可能会使患者面临不当的伤害风险或阻止患者安全完成研究的所有必需要素（例如但不限于显着的脑血管疾病、缺血性心肌病、凝血障碍、其他神经退行性疾病、药物滥用或严重的精神疾病，例如有自杀意念的抑郁症，无法进行或耐受 MRI 检查）
• 需要用免疫抑制剂或免疫调节剂进行长期治疗的具有临床意义的医学疾病（MS 除外）
• 怀孕或哺乳

• 超过以下定义的任何限制的异常筛查/基线血液测试：

  • 血清丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶水平大于正常值上限的三倍。
  • 白细胞总数低于 3,000/mm^3
  • 血小板计数低于 85,000/mm^3
  • 血清肌酐水平大于 2.0 mg/dl 且 eGFR（肾小球滤过率）小于 60
  • HIV、HTLV-1 或活动性甲型、乙型或丙型肝炎的血清学证据
  • 妊娠试验阳性

在分配 4 种测试药物中的一种时，将应用以下药物特定排除标准（这些不排除在试验之外）

• 吡格列酮

  • 充血性心力衰竭
  • 膀胱癌病史
  • 1型糖尿病
  • 对药物过敏
  • 服用特立氟胺（Aubagio）因为这种组合有低血糖风险

• 氯马斯汀

  • 对药物过敏。
  • 缺乏脱髓鞘轴突，可以在以下几种神经通路中的至少一种中测量为异常延长的电传导：通过视觉诱发电位（VEP）测量的视觉通路，通过中央运动传导时间（CMCT）测量的运动通路和通过测量的感觉通路体感诱发电位 (SSEP)。

• 丹曲林

  • 对药物过敏。
  • 肝损伤/活动性肝病（由于累积肝毒性的风险不能与吡非尼酮配对）。
  • LFT 持续升高。
  • 以前的药物/药物或酒精相关肝毒性的历史。

• 吡非尼酮

  • 对药物过敏。
  • 肝损伤/活动性肝病（由于累积肝毒性的风险，不能与丹曲林配对）。
  • LFT 持续升高。
  • 抽烟。