Restactiviteit richten door precisie, biomarker-geleide combinatietherapieën van multiple sclerose (TRAP-MS)

Doelstelling

Meerdere inflammatoire en neurodegeneratieve mechanismen stimuleren de progressie van invaliditeit bij volledig vastgestelde multiple sclerose (MS); daarom is het onwaarschijnlijk dat een enkel therapeutisch middel curatief zal zijn. Analoog aan cardiovasculaire ziekten, zullen effectieve behandelingen voor geëvolueerde MS waarschijnlijk geïndividualiseerde combinatietherapieën vereisen die gericht zijn op pathogene processen die actief zijn bij de specifieke patiënt. Het vermogen om dergelijke pathogene processen betrouwbaar te meten bij levende patiënten is een eerste vereiste voor een precisiegeneeskundige benadering van MS.

Met behulp van combinatorische cerebrospinale vloeistof (CSF) biomarkers hebben we moleculaire diagnostische tests van MS en het progressieve stadium ervan geïdentificeerd en gevalideerd, tests die correleren met klinische invaliditeit en hersenatrofie (d.w.z. moleculaire tests van MS-progressie) en tests die toekomstige mate van invaliditeitsprogressie voorspellen (d.w.z. moleculaire tests van de ernst van MS).

Deze proteomische tests toonden aan dat intra-individueel heterogene processen, anders dan degene die vatbaar zijn voor MS, ten grondslag liggen aan de voortdurende accumulatie van invaliditeit en hersenatrofie bij patiënten met progressieve MS (PMS) of patiënten met relapsing-remitting (RRMS) die worden behandeld met huidige ziekte- modificerende behandelingen (DMT's). Deze processen omvatten gecompartimenteerde ontsteking, activering van aangeboren immuniteit zoals myeloïde afstamming, complement- en stollingscascade, toxische astrocytose, herstructurering van de extracellulaire matrix in de vorm van fibrose, en de heruitdrukking (of het ontbreken daarvan) van ontwikkelingsroutes die verband houden met neurogenese en remyelinisatie. Deze alternatieve, waarschijnlijke pathogene mechanismen worden in wezen niet beïnvloed door de huidige DMT's, in overeenstemming met waarnemingen van afnemende werkzaamheid van door de FDA goedgekeurde DMT's bij het ouder worden van MS-patiënten, zodat ze collectief geen voordeel bieden bij de progressie van invaliditeit na een leeftijd van ongeveer 53 jaar. De doelstellingen van dit protocol zijn dan ook: 1. Het ontwikkelen van een methodologie voor klinische proeven die economische screening van toekomstige therapeutische middelen mogelijk maakt op hun werkzaamheid op biologische processen die verband houden met de ernst van de MS-ziekte met behulp van CSF-biomarkers; 2. Kennisbasis ontwikkelen van intrathecale effecten van huidige DMT's en nieuwe behandelingen gericht op verschillende mechanismen van MS-progressie; en 3. Een raamwerk opzetten en valideren voor de ontwikkeling van effectieve combinatietherapieën voor MS via het paradigma van precisiegeneeskunde.

Studie bevolking

MS-patiënten die klinische invaliditeit blijven opbouwen terwijl ze onbehandeld zijn (bijv. PMS-patiënten) of op door de FDA goedgekeurde immunomodulerende therapieën en die elke 6 maanden naar NIH kunnen reizen en seriële lumbaalpuncties (LP) kunnen ondergaan.

Ontwerp

Het protocol heeft een aanpasbare workflow die gelijktijdige beoordelingen van meerdere therapeutische middelen mogelijk maakt, terwijl het potentiële therapeutische voordeel voor de bestudeerde proefpersonen wordt gemaximaliseerd en kennis wordt verschaft die nodig is voor rationele ontwikkeling van toekomstige combinatietherapieën voor MS. Het protocol bestudeert geneesmiddelen waarvan het werkingsmechanisme (MOA) het potentieel heeft om geïdentificeerde processen die ten grondslag liggen aan de ernst van de ziekte van MS te remmen. Patiënten zullen worden toegewezen aan een van de geneesmiddelen die niet gecontra-indiceerd zijn op basis van bestaande comorbiditeiten en waarvoor de patiënt een therapeutisch doelwit heeft (bijv. behandeling die de activering van myeloïde afstamming remt, zal alleen worden toegewezen aan patiënten met verhoogde CSF-biomarkers van myeloïde afstamming). Longitudinale metingen van CSF-biomarkers zullen bepalen of de toegepaste behandeling(en) de gewenste farmacodynamische (PD) effecten uitoefenen in het intrathecale compartiment. Geneesmiddelen die geen reproduceerbaar effect hebben op CSF-biomarkers zullen uit verder onderzoek worden geschrapt (of indien mogelijk in hogere doses worden getest) en worden vervangen door nieuwe middelen onder protocolwijzigingen, terwijl geneesmiddelen met meetbare intrathecale PD-activiteit zullen worden gecombineerd om additieve of synergetische effecten. Proefpersonen die worden behandeld met geneesmiddelen waarvan is vastgesteld dat ze niet effectief zijn, zullen worden overgeschakeld op alternatieve/nieuwe geneesmiddelen en hun periode van monotherapie of combinatietherapie zal worden hervat met als doel dat elke proefpersoon 18 maanden monotherapie afwerkt en nog eens 18 maanden combinatietherapie met effectieve alleen medicijnen. Gegevens over veiligheid, verdraagbaarheid en klinische/beeldvormingswerkzaamheid zullen het draagmoederschap van de biomarkers evalueren en gegevens verzamelen voor vermogensanalyse voor toekomstige definitieve onderzoeken. Het toegenomen begrip van biomarkerbiologie zal worden gebruikt om processpecifieke combinatorische biomarkers en biomarkerhandtekeningen af ​​te leiden die de klinische werkzaamheid voorspellen.

Uitkomstmaatregelen

Het primaire resultaat zal de verandering zijn in de progressie van de combinatorische, voor gewicht gecorrigeerde disability scale (CombiWISE) aan het einde van de periode van monotherapie + combinatietherapie in vergelijking met de geprojecteerde progressie van invaliditeit bij aanvang. De verkregen longitudinale gegevens zullen worden gebruikt voor de beoordeling van biomarker-draagmoederschap, voor identificatie en validatie van PD-markers voor de ontwikkeling van nieuwe therapeutische entiteiten en voor power-analyse van toekomstige/definitieve klinische onderzoeken.