Orientación de la actividad residual por precisión, terapias combinadas de esclerosis múltiple guiadas por biomarcadores (TRAP-MS)

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Inscrito en el protocolo 09-I-0032
• EM clínicamente definida
• Edad mayor o igual a 18 años al momento de la inscripción al estudio
• Escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS) 1.0-7.5
• Progresión clínica sostenida documentada de al menos 0,5 puntos CombiWISE/año (medida por un análisis de regresión mayor o igual a 4 puntos temporales de los valores CombiWISE que abarca al menos 1,5 años en total)
• Los sujetos en edad fértil deben estar dispuestos a usar una forma médicamente aceptable de control de la natalidad, que incluye la abstinencia, mientras reciben tratamiento en este estudio.
• Los pacientes que deseen continuar con sus DMT actuales aprobados por la FDA en función de su beneficio terapéutico percibido (parcial) se inscribirán con el entendimiento de que la terapia subyacente aprobada por la FDA debe permanecer estable durante este protocolo. Si el paciente desea y/o su condición médica requiere cambiar el DMT aprobado por la FDA durante la duración de este protocolo, se retirarán los medicamentos administrados bajo este protocolo, para establecer una nueva línea base de biomarcadores del LCR bajo la terapia modificada y, si es necesario, para establecer una nueva tasa de progresión. Se puede establecer una nueva línea de base de biomarcadores de LCR en la terapia modificada después de 6 meses de terapia nueva. Debido a que la eficacia de los DMT actuales disminuye con la edad del paciente, de modo que, en promedio, el cero por ciento de eficacia en la progresión de la discapacidad ocurre después de los 53 años, solo aquellos pacientes que cambien a una terapia de mayor potencia (es decir, la escalada del tratamiento) antes de los 53 años necesitarán repetir el tratamiento. todo el proceso de establecimiento de la tasa de progresión de línea de base: vuelva a un período de línea de base mayor o igual a 1,5 años en el nuevo DMT para verificar que la tasa de progresión sigue siendo mayor o igual a 0,5 puntos CombiWISE/año. Después de un cambio terapéutico que ocurra antes de los 53 años, se considerará un aumento del tratamiento: 1. Inicio de cualquier DMT aprobado por la FDA en un sujeto no tratado previamente o 2. Cambio de cualquier potencia baja (es decir, copaxona, teriflunamida, preparaciones de interferón beta, dimetilfumarato y fingolimod ) a cualquier medicamento de alta potencia (es decir, natalizumab, ocrelizumab, rituximab, alemtuzumab, siponimod y mitoxantrona). Todos los demás cambios de terapia (es decir, cambio paralelo de baja eficacia a baja eficacia o de alta eficacia a alta eficacia, así como la interrupción del tratamiento después de los 53 años) requerirán una nueva base de LCR (6 meses después de dicho cambio de terapia), pero no requieren 18 meses para calcular la nueva pendiente de CombiWISE. Después de establecer una nueva línea base de CSF y, si es necesario, nuevas pendientes de progresión de CombiWISE, el paciente puede ser emparejado con el mismo régimen de monoterapia o terapia combinada que estaba recibiendo antes del cambio de DMT inmunomodulador.
• Dispuesto y capaz de participar en todos los aspectos del protocolo.
• Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Trastornos médicos clínicamente significativos que, a juicio de los investigadores, podrían exponer al paciente a un riesgo indebido de daño o impedir que el paciente complete de manera segura todos los elementos requeridos del estudio (tales como, entre otros, enfermedad cerebrovascular significativa, miocardiopatía isquémica, trastorno de la coagulación, otro trastorno neurodegenerativo, abuso de sustancias o trastorno psiquiátrico significativo, como depresión con ideas suicidas, incapacidad para realizar o tolerar exámenes de resonancia magnética)
• Trastornos médicos clínicamente significativos, distintos de la EM, que requieren tratamiento crónico con agentes inmunosupresores o inmunomoduladores
• Embarazo o Lactancia

• Exámenes de sangre de detección/basales anormales que excedan cualquiera de los límites definidos a continuación:

  • Niveles séricos de alanina transaminasa o aspartato transaminasa que son más de tres veces el límite superior de los valores normales.
  • Recuento total de glóbulos blancos inferior a 3000/mm^3
  • Recuento de plaquetas inferior a 85 000/mm^3
  • Nivel de creatinina sérica superior a 2,0 mg/dl y eGFR (tasa de filtración glomerular) inferior a 60
  • Evidencia serológica de VIH, HTLV-1 o hepatitis activa A, B o C
  • prueba de embarazo positiva

Se aplicarán los siguientes criterios de exclusión específicos del fármaco al asignar uno de los 4 agentes probados (estos no son exclusiones del ensayo)

• pioglitazona

  • Insuficiencia cardíaca congestiva
  • Historia de carcinoma de vejiga
  • Diabetes tipo 1
  • Hipersensibilidad a la droga
  • Tomar teriflunamida (Aubagio) debido al riesgo de hipoglucemia con esta combinación

• clemastina

  • Hipersensibilidad a la droga.
  • Falta de axones desmielinizados que podrían medirse como conducción eléctrica anormalmente prolongada en al menos una de varias vías neurológicas: vías visuales medidas por potenciales evocados visuales (VEP), vías motoras medidas por tiempo de conducción motora central (CMCT) y vías sensoriales medidas por potencial evocado somatosensorial (PESS).

• dantroleno

  • Hipersensibilidad a la droga.
  • Insuficiencia hepática/enfermedad hepática activa (no se puede combinar con pirfenidona debido al riesgo de hepatotoxicidad acumulativa).
  • Elevación persistente de LFT.
  • Antecedentes de toxicidades hepáticas previas por drogas/medicamentos o relacionadas con el alcohol.

• Pirfenidona

  • Hipersensibilidad a la droga.
  • Insuficiencia hepática/enfermedad hepática activa (no se puede combinar con dantroleno debido al riesgo de hepatotoxicidad acumulada).
  • Elevación persistente de LFT.
  • De fumar.