Essai de phase II du ribociclib et de l'évérolimus dans le liposarcome dédifférencié avancé (DDL) et le léiomyosarcome (LMS)

Critères d'inclusion Étape 1 :

• Patients masculins ou féminins de 18 ans ou plus.
• Les patients doivent avoir un léiomyosarcome localement avancé, métastatique ou réfractaire ou un liposarcome dédifférencié.
• A) Les patients inscrits dans la cohorte dédifférenciée ne nécessitent pas de traitement systémique préalable (peuvent être naïfs au traitement systémique). B) Les patients atteints de léiomyosarcome doivent avoir eu au moins 1 traitement systémique antérieur (n'inclut pas le traitement adjuvant/néoadjuvant dans un contexte curatif). Il n'y a aucune limite sur le nombre de traitements antérieurs pour l'une ou l'autre des cohortes.
• Maladie mesurable selon RECIST 1.1
• Preuve radiologique ou objective de récidive ou de progression pendant ou après le dernier traitement systémique avant l'inscription.

• Temps écoulé depuis le dernier traitement antérieur pour traiter une tumeur maligne sous-jacente jusqu'au début du traitement :

  • Chimiothérapie cytotoxique : supérieure à la durée du cycle le plus récent du schéma précédent (avec un minimum de deux semaines pour tous)
  • Thérapie biologique (p. ex., anticorps) : ≥ quatre semaines
  • ≥ 5 x t1/2 d'une petite molécule thérapeutique, non autrement définie ci-dessus, avec un minimum de 2 semaines (y compris les inhibiteurs de l'aromatase et le tamoxifène).
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Le patient a signé le consentement éclairé (ICF) avant toute procédure de dépistage et est en mesure de se conformer aux exigences du protocole.

• Le patient a une fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes telle que définie par les valeurs de laboratoire suivantes lors du dépistage :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥1,5 × 109/L
  • Plaquettes ≥100 × 109/L
  • Hémoglobine ≥9,0 g/dL
  • Potassium, calcium total (corrigé pour l'albumine sérique), magnésium, sodium et phosphore dans les limites normales de l'établissement ou corrigés dans les limites normales avec des suppléments avant la première dose du médicament à l'étude
  • RNI ≤1,5
  • Créatinine sérique < 1,5 mg/dL ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min
  • En l'absence de métastases hépatiques, alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) < 2,5 x LSN. Si le patient a des métastases hépatiques, ALT et AST < 5 x LSN
  • Bilirubine totale < LSN ; ou bilirubine totale ≤ 3,0 x LSN ou bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert bien documenté.
  • Glycémie à jeun <140 mg/dL / 7,7 mmol/L et hémoglobine glycosylée (HbA1c) ≤ 8 % (les deux critères doivent être remplis)
• Cholestérol sérique à jeun ≤ 300 mg/dl ou 7,75 mmol/L et triglycérides à jeun ≤ 2,5 × LSN. En cas de dépassement de l'un de ces seuils ou des deux, le patient ne peut être inclus qu'après l'initiation du traitement par statine et lorsque les valeurs mentionnées ci-dessus ont été atteintes.
• Doit être capable d'avaler des gélules/comprimés de ribociclib et d'évérolimus.

Critères d'exclusion Étape 1 :

• Le patient présente une hypersensibilité connue à l'un des excipients du ribociclib ou de l'évérolimus.
• Traitement antérieur avec des inhibiteurs de CDK4/6 ou des inhibiteurs de mTOR.
• Le patient a une malignité ou une malignité concomitante dans les 3 ans précédant le début du médicament à l'étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, d'un cancer de la peau non mélanomateux ou d'un cancer du col de l'utérus curativement réséqué.

• Patients présentant une atteinte du système nerveux central (SNC) à moins qu'ils ne répondent à TOUS les critères suivants :

  • Au moins 4 semaines entre la fin du traitement antérieur (y compris la radiothérapie et/ou la chirurgie) et le début du traitement à l'étude
  • Tumeur du SNC cliniquement stable au moment du dépistage et ne recevant pas de stéroïdes et/ou de médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques pour les métastases cérébrales.
• Le patient présente une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale qui peut altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection de l'intestin grêle).
• Le patient a des antécédents connus d'infection par le VIH (test non obligatoire).
• Le patient a toute autre affection médicale concomitante grave et/ou non contrôlée qui, selon le jugement de l'investigateur, entraînerait des risques de sécurité inacceptables, contre-indiquerait la participation du patient à l'étude clinique ou compromettrait le respect du protocole (par ex. pancréatite chronique, hépatite chronique active, infections fongiques, bactériennes ou virales actives non traitées ou non contrôlées, etc.).

• Maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou anomalie de la repolarisation cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents d'angine de poitrine, de péricardite symptomatique, de pontage aortocoronarien (CABG) ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude.
  • Cardiomyopathie documentée
  • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % telle que déterminée par l'acquisition multiple (MUGA) ou l'échocardiogramme (ECHO) lors du dépistage

  • Antécédents d'insuffisance cardiaque, de bradycardie significative/symptomatique, de syndrome du QT long, d'antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou de syndrome du QT long congénital ou de l'un des éléments suivants :

    • Risque connu d'allongement de l'intervalle QT ou d'induction de Torsades de Pointes.
    • Hypomagnésémie ou hypokaliémie non corrigée.
    • Pression artérielle systolique (PAS) > 160 mmHg ou <90 mmHg.
    • Bradycardie (fréquence cardiaque <50 au repos), par ECG ou pouls.
    • Au dépistage, incapacité à déterminer l'intervalle QTcF sur l'ECG (c'est-à-dire : illisible ou non interprétable) ou QTcF > 450 (basé sur une moyenne de 3 ECG).

• Le patient reçoit actuellement l'un des médicaments suivants et ne peut pas être interrompu 7 jours avant le début du médicament à l'étude (voir le tableau 4 pour plus de détails) :

  • Inducteurs ou inhibiteurs puissants connus du CYP3A4/5, y compris le pamplemousse, les hybrides de pamplemousse, les pomélos, les caramboles et les oranges de Séville
  • Qui ont une fenêtre thérapeutique étroite et sont principalement métabolisés par le CYP3A4/5
  • Préparations/médicaments à base de plantes, compléments alimentaires. Les suppléments acceptables comprennent les multivitamines, la vitamine D et le calcium
  • Traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA)
• Réception d'un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début du médicament à l'étude. Exemples de vaccins vivants : grippe intranasale, rougeole, oreillons, rubéole, poliomyélite orale, BCG, fièvre jaune, varicelle et typhoïde TY21a.

• Le patient reçoit actuellement ou a reçu des corticostéroïdes systémiques ≤ 2 semaines avant le début du traitement à l'étude, ou qui ne s'est pas complètement remis des effets secondaires d'un tel traitement.

  • Les utilisations suivantes des corticostéroïdes sont autorisées : doses uniques, applications topiques (par exemple, pour les éruptions cutanées), sprays inhalés (par exemple, pour les maladies obstructives des voies respiratoires), gouttes ophtalmiques ou injections locales (par exemple, intra-articulaires)

• Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Un traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé.
• Traitement avec un agent expérimental dans les 30 jours précédant ou dans les 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude.
• Patient qui a reçu une radiothérapie ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude, et qui n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux des effets secondaires liés à cette thérapie (les exceptions incluent l'alopécie) et/ou chez qui ≥ 25 % de la moelle osseuse (Ellis, 1961) a été irradiée.
• Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires majeurs (la biopsie tumorale n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure).
• Le patient ne s'est pas remis de toutes les toxicités liées à des traitements anticancéreux antérieurs au NCI-CTCAE version 4.03 Grade ≤ 1 (Exception à ce critère : les patients avec n'importe quel grade d'alopécie sont autorisés à participer à l'étude).
• Patient avec un score de Child-Pugh B ou C. Voir Annexe A.
• Le patient a des antécédents de non-conformité au régime médical ou d'incapacité à donner son consentement.
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif.

• Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces tout au long de l'étude et pendant au moins 3 mois après la fin du traitement. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie), hystérectomie totale ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
  • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de ce patient
  • Utilisation simultanée d'une méthode de contraception hautement efficace et d'une méthode supplémentaire (barrière)

Méthodes hautement efficaces : Dispositifs intra-utérins (DIU), Hormonaux (pilules contraceptives/contraceptifs oraux, contraceptifs injectables, patchs contraceptifs ou implants contraceptifs) Autres méthodes efficaces (méthodes barrières) : Préservatif en latex, Diaphragme avec spermicide ; cape cervicale; Éponge

• Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
• Les hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 21 jours après l'arrêt du traitement et ne doivent pas concevoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.

Étape 2 des critères d'inclusion (patients LMS uniquement) :

- Les patients atteints de léiomyosarcome doivent avoir des tumeurs avec Rb intact comme documenté par l'expression de la protéine par IHC pour l'entrée à l'étude. Les patients ne disposant pas de suffisamment de tissus d'archives pour les tests ne seront pas éligibles. Veuillez consulter la section 9.0 pour plus de détails sur les tests et l'interprétation des résultats. Dans le cas où un patient dispose d'informations de séquençage préalables (c'est-à-dire via des tests commerciaux) suggérant un Rb intact, le patient peut être inclus dans l'étude au cas par cas, tel que déterminé par les principaux investigateurs. Le patient devra toujours soumettre des tissus pour la détermination de Rb par IHC, mais n'aura pas besoin d'attendre ces résultats pour entrer dans l'étude.