Ensaio de Fase II de Ribociclibe e Everolimo em Lipossarcoma Desdiferenciado Avançado (DDL) e Leiomiossarcoma (LMS)

Critérios de inclusão Passo 1:

• Pacientes do sexo masculino ou feminino com 18 anos ou mais.
• Os pacientes devem ter leiomiossarcoma localmente avançado, metastático ou refratário ou lipossarcoma desdiferenciado.
• A) Os pacientes inscritos na coorte indiferenciada não requerem terapia sistêmica prévia (podem ser virgens de terapia sistêmica). B) Pacientes com leiomiossarcoma devem ter recebido pelo menos 1 terapia sistêmica prévia (não inclui terapia adjuvante/neoadjuvante em um cenário curativo). Não há limites para o número anterior de terapias para qualquer uma das coortes.
• Doença mensurável por RECIST 1.1
• Evidência radiológica ou objetiva de recorrência ou progressão na ou após a última terapia sistêmica antes da inscrição.

• Tempo desde a última terapia anterior para tratar malignidade subjacente até o início do medicamento:

  • Quimioterapia citotóxica: maior que a duração do ciclo mais recente do regime anterior (com um mínimo de duas semanas para todos)
  • Terapia biológica (por exemplo, anticorpos): ≥ quatro semanas
  • ≥ 5 x t1/2 de uma pequena molécula terapêutica, não definida de outra forma acima, com um mínimo de 2 semanas (incluindo inibidores de aromatase e tamoxifeno).
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• O paciente assinou o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) antes da realização de qualquer procedimento de triagem e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo.

• O paciente tem medula óssea e função de órgão adequadas, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais na triagem:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 109/L
  • Plaquetas ≥100 × 109/L
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  • Potássio, cálcio total (corrigido para albumina sérica), magnésio, sódio e fósforo dentro dos limites normais para a instituição ou corrigidos para dentro dos limites normais com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo
  • RNI ≤1,5
  • Creatinina sérica <1,5 mg/dL ou depuração de creatinina ≥50 mL/min
  • Na ausência de metástases hepáticas, alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) <2,5 x LSN. Se o paciente tiver metástases hepáticas, ALT e AST <5 x LSN
  • Bilirrubina total < LSN; ou bilirrubina total ≤3,0 x LSN ou bilirrubina direta ≤1,5 ​​x LSN em pacientes com síndrome de Gilbert bem documentada.
  • Glicose plasmática em jejum <140 mg/dL / 7,7 mmol/L e Hemoglobina glicosilada (HbA1c) ≤ 8% (ambos os critérios devem ser atendidos)
• Colesterol sérico em jejum ≤ 300 mg/dl ou 7,75 mmol/L e triglicerídeos em jejum ≤ 2,5 × LSN. Caso um ou ambos os limiares sejam excedidos, o paciente só pode ser incluído após o início da terapia com estatina e quando os valores acima mencionados forem alcançados.
• Deve ser capaz de engolir cápsulas/comprimidos de ribociclibe e everolimus.

Critérios de Exclusão Passo 1:

• O paciente tem hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos excipientes de Ribociclibe ou Everolimus.
• Tratamento prévio com inibidores de CDK4/6 ou inibidores de mTOR.
• O paciente tem uma malignidade ou malignidade concomitante dentro de 3 anos antes de iniciar o medicamento do estudo, com exceção de carcinoma basocelular ou escamoso adequadamente tratado, câncer de pele não melanoma ou câncer cervical ressecado curativamente.

• Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC), a menos que preencham TODOS os seguintes critérios:

  • Pelo menos 4 semanas desde a conclusão da terapia anterior (incluindo radiação e/ou cirurgia) até o início do tratamento do estudo
  • Tumor do SNC clinicamente estável no momento da triagem e sem receber esteróides e/ou medicamentos antiepilépticos indutores enzimáticos para metástases cerebrais.
• O paciente tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado).
• O paciente tem um histórico conhecido de infecção por HIV (teste não obrigatório).
• O paciente tem qualquer outra condição médica grave e/ou não controlada concomitante que, no julgamento do investigador, causaria riscos de segurança inaceitáveis, contraindicaria a participação do paciente no estudo clínico ou comprometeria a adesão ao protocolo (por exemplo, pancreatite crônica, hepatite crônica ativa, infecções fúngicas, bacterianas ou virais ativas não tratadas ou não controladas, etc.).

• Doença cardíaca descontrolada clinicamente significativa e/ou anormalidade da repolarização cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • História de angina pectoris, pericardite sintomática, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG) ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo.
  • Cardiomiopatia documentada
  • Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) <50%, conforme determinado por aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO) na triagem

  • História de insuficiência cardíaca, bradicardia significativa/sintomática, síndrome do QT longo, história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito ou qualquer um dos seguintes:

    • Risco conhecido de prolongar o intervalo QT ou induzir Torsade de Pointes.
    • Hipomagnesemia ou hipocalemia não corrigida.
    • Pressão Arterial Sistólica (PAS) >160 mmHg ou <90 mmHg.
    • Bradicardia (frequência cardíaca <50 em repouso), por ECG ou pulso.
    • Na triagem, incapacidade de determinar o intervalo QTcF no ECG (i.e.: ilegível ou não interpretável) ou QTcF >450 (baseado em uma média de 3 ECGs).

• O paciente está recebendo atualmente qualquer um dos seguintes medicamentos e não pode ser descontinuado 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo (consulte a Tabela 4 para obter detalhes):

  • Indutores ou inibidores fortes conhecidos do CYP3A4/5, incluindo toranja, híbridos de toranja, pummelos, carambola e laranjas de Sevilha
  • Que têm uma janela terapêutica estreita e são predominantemente metabolizados através do CYP3A4/5
  • Preparações/medicamentos à base de plantas, suplementos dietéticos. Suplementos aceitáveis ​​incluem multivitaminas, vitamina D e cálcio
  • Terapia com inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)
• Recebimento de uma vacina viva dentro de 30 dias antes do início do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas são: vacina intranasal contra influenza, sarampo, caxumba, rubéola, poliomielite oral, BCG, febre amarela, varicela e vacina contra febre tifóide TY21a.

• O paciente está atualmente recebendo ou recebeu corticosteroides sistêmicos ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperou totalmente dos efeitos colaterais de tal tratamento.

  • Os seguintes usos de corticosteroides são permitidos: doses únicas, aplicações tópicas (por exemplo, para erupção cutânea), sprays inalados (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares)

• O paciente está atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com heparina, heparina de baixo peso molecular (HBPM) ou fondaparinux é permitida.
• Tratamento com um agente experimental dentro de 30 dias antes ou dentro de 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• Paciente que recebeu radioterapia ≤4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo e que não se recuperou para Grau 1 ou melhor de efeitos colaterais relacionados a tal terapia (as exceções incluem alopecia) e/ou em quem ≥25% da medula óssea (Ellis, 1961) foi irradiada.
• O paciente foi submetido a uma cirurgia de grande porte 14 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes (a biópsia do tumor não é considerada uma cirurgia de grande porte).
• O paciente não se recuperou de todas as toxicidades relacionadas a terapias anticancerígenas anteriores para NCI-CTCAE versão 4.03 Grau ≤1 (Exceção a este critério: pacientes com qualquer Grau de alopecia podem entrar no estudo).
• Paciente com pontuação de Child-Pugh B ou C. Consulte o Apêndice A.
• O paciente tem um histórico de não adesão ao regime médico ou incapacidade de conceder consentimento.
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial hCG positivo.

• Mulheres com potencial para engravidar, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante o estudo e por pelo menos 3 meses após o término do tratamento. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia), histerectomia total ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). O parceiro masculino vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente
  • Uso de 1 método contraceptivo altamente eficaz e 1 método adicional (de barreira) ao mesmo tempo

Métodos altamente eficazes: Dispositivos intra-uterinos (DIU), Hormonais (pílulas anticoncepcionais/anticoncepcionais orais, anticoncepcionais injetáveis, adesivos anticoncepcionais ou implantes anticoncepcionais) Outros métodos eficazes (métodos de barreira): Preservativo de látex, Diafragma com espermicida; Capa cervical; Esponja

• As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos seis semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado por avaliação de acompanhamento do nível hormonal é que ela é considerada sem potencial para engravidar.
• Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 21 dias após a interrupção do tratamento e não devem ter filhos nesse período. Um preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal.

Critérios de inclusão Etapa 2 (somente pacientes LMS):

- Os pacientes com leiomiossarcoma devem ter tumores com Rb intacto, conforme documentado pela expressão de proteínas por IHC para entrada no estudo. Os pacientes sem tecido de arquivo suficiente para o teste não serão elegíveis. Consulte a Seção 9.0 para obter mais detalhes sobre testes e interpretação dos resultados. No caso de um paciente ter informações de sequenciamento anteriores (ou seja, por meio de testes comerciais) sugestivas de Rb intacto, o paciente pode ser incluído no estudo caso a caso, conforme determinado pelos principais investigadores. O paciente ainda precisará enviar tecido para determinação de Rb pelo IHC, mas não precisará esperar por esses resultados para entrar no estudo.