Fáze II studie ribociclibu a everolimu u pokročilého dediferencovaného liposarkomu (DDL) a leiomyosarkomu (LMS)

Kritéria zahrnutí Krok 1:

• Pacienti muži nebo ženy starší 18 let.
• Pacienti musí mít lokálně pokročilý, metastatický nebo refrakterní leiomyosarkom nebo dediferencovaný liposarkom.
• A) Pacienti zařazení do dediferencované kohorty nevyžadují předchozí systémovou léčbu (mohou být naivní vůči systémové léčbě). B) Pacienti s leiomyosarkomem musí mít alespoň 1 předchozí systémovou terapii (nezahrnuje adjuvantní/neoadjuvantní terapii v kurativním prostředí). Počet předchozích terapií pro žádnou kohortu není omezen.
• Měřitelná nemoc podle RECIST 1.1
• Radiologický nebo objektivní důkaz recidivy nebo progrese při nebo po poslední systémové léčbě před zařazením.

• Doba od poslední předchozí terapie k léčbě základního maligního onemocnění do zahájení léčby:

  • Cytotoxická chemoterapie: delší než trvání posledního cyklu předchozího režimu (s minimálně dvěma týdny pro všechny)
  • Biologická léčba (např. protilátky): ≥ čtyři týdny
  • ≥ 5 x t1/2 malomolekulárního terapeutika, výše nedefinovaného jinak, s minimálně 2 týdny (včetně inhibitorů aromatázy a tamoxifenu).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Pacient podepsal informovaný souhlas (ICF) před provedením jakýchkoliv screeningových postupů a je schopen splnit požadavky protokolu.

• Pacient má adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno následujícími laboratorními hodnotami při screeningu:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 109/l
  • Krevní destičky ≥100 × 109/l
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
  • Draslík, celkový vápník (upravený na sérový albumin), hořčík, sodík a fosfor v rámci normálních limitů pro instituci nebo upravené na normální limity pomocí doplňků před první dávkou studijního léku
  • INR ≤1,5
  • Sérový kreatinin <1,5 mg/dl nebo clearance kreatininu ≥50 ml/min
  • Při absenci jaterních metastáz je alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) < 2,5 x ULN. Pokud má pacient jaterní metastázy, ALT a AST <5 x ULN
  • Celkový bilirubin < ULN; nebo celkový bilirubin ≤ 3,0 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN u pacientů s dobře zdokumentovaným Gilbertovým syndromem.
  • Plazmatická glukóza nalačno <140 mg/dl / 7,7 mmol/l a glykosylovaný hemoglobin (HbA1c) ≤ 8 % (musí být splněna obě kritéria)
• Sérový cholesterol nalačno ≤ 300 mg/dl nebo 7,75 mmol/l a triglyceridy nalačno ≤ 2,5 × ULN. V případě překročení jedné nebo obou těchto prahových hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení léčby statiny a po dosažení výše uvedených hodnot.
• Musí být schopen polykat tobolky/tablety ribociclibu a everolimu.

Kritéria vyloučení, krok 1:

• Pacient má známou přecitlivělost na kteroukoli pomocnou látku přípravku Ribociclib nebo Everolimus.
• Předchozí léčba inhibitory CDK4/6 nebo inhibitory mTOR.
• Pacient má souběžnou malignitu nebo malignitu během 3 let před zahájením studie s lékem, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, nemelanomatózního karcinomu kůže nebo kurativního resekovaného karcinomu děložního čípku.

• Pacienti s postižením centrálního nervového systému (CNS), pokud nesplňují VŠECHNA z následujících kritérií:

  • Alespoň 4 týdny od předchozího ukončení terapie (včetně ozařování a/nebo chirurgického zákroku) do zahájení studijní léčby
  • Klinicky stabilní nádor CNS v době screeningu a bez podávání steroidů a/nebo antiepileptik indukujících enzymy na mozkové metastázy.
• Pacient má poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva).
• Pacient má v anamnéze HIV infekci (testování není povinné).
• Pacient má jakýkoli jiný souběžný závažný a/nebo nekontrolovaný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího způsobil nepřijatelná bezpečnostní rizika, kontraindikoval účast pacienta v klinické studii nebo ohrozil dodržování protokolu (např. chronická pankreatitida, chronická aktivní hepatitida, aktivní neléčené nebo nekontrolované plísňové, bakteriální nebo virové infekce atd.).

• Klinicky významné, nekontrolované onemocnění srdce a/nebo abnormalita srdeční repolarizace, včetně některého z následujících:

  • Anamnéza anginy pectoris, symptomatická perikarditida, bypass koronární artérie (CABG) nebo infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie.
  • Dokumentovaná kardiomyopatie
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak je stanoveno skenováním s vícenásobným hradlováním (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO) při screeningu

  • Srdeční selhání v anamnéze, významná/symptomatická bradykardie, syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti nebo vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo některý z následujících příznaků:

    • Známé riziko prodloužení QT intervalu nebo vyvolání Torsade's de Pointes.
    • Nekorigovaná hypomagnezémie nebo hypokalémie.
    • Systolický krevní tlak (SBP) >160 mmHg nebo <90 mmHg.
    • Bradykardie (srdeční frekvence <50 v klidu), na EKG nebo pulsu.
    • Při screeningu neschopnost určit interval QTcF na EKG (tj.: nečitelný nebo neinterpretovatelný) nebo QTcF > 450 (na základě průměru ze 3 EKG).

• Pacient v současné době užívá některý z následujících léků a nelze jej přerušit 7 dní před zahájením studie (podrobnosti viz Tabulka 4):

  • Známé silné induktory nebo inhibitory CYP3A4/5, včetně grapefruitu, grapefruitových hybridů, pummelos, star-ovoce a sevillských pomerančů
  • Ty mají úzké terapeutické okno a jsou převážně metabolizovány prostřednictvím CYP3A4/5
  • Bylinné přípravky/léky, doplňky stravy. Přijatelné doplňky zahrnují multivitaminy, vitamín D a vápník
  • Léčba inhibitorem angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE).
• Příjem živé vakcíny do 30 dnů před zahájením studie. Příklady živých vakcín jsou: intranazální vakcína proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, BCG, žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a.

• Pacient v současné době dostává nebo dostával systémové kortikosteroidy ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku nebo se zcela nezotavil z vedlejších účinků takové léčby.

  • Jsou povolena následující použití kortikosteroidů: jednotlivé dávky, topické aplikace (např. při vyrážce), inhalační spreje (např. při obstrukčních onemocněních dýchacích cest), oční kapky nebo lokální injekce (např. intraartikulární)

• Pacient v současné době užívá warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu pro léčbu, profylaxi nebo jinak. Povolena je terapie heparinem, nízkomolekulárním heparinem (LMWH) nebo fondaparinuxem.
• Léčba zkoumanou látkou během 30 dnů před nebo během 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku.
• Pacient, který podstoupil radioterapii ≤ 4 týdny nebo omezené ozařování v terénu pro paliaci ≤ 2 týdny před zahájením studovaného léku a který se nezotavil na stupeň 1 nebo lepší ze souvisejících vedlejších účinků takové terapie (výjimky zahrnují alopecie) a/nebo u kterého Bylo ozářeno ≥25 % kostní dřeně (Ellis, 1961).
• Pacient prodělal velký chirurgický zákrok během 14 dnů před zahájením studie s lékem nebo se nezotavil z hlavních vedlejších účinků (biopsie nádoru se nepovažuje za velký chirurgický zákrok).
• Pacient se nezotavil ze všech toxicit souvisejících s předchozími protirakovinnými terapiemi NCI-CTCAE verze 4.03 Stupeň ≤1 (Výjimka z tohoto kritéria: do studie mohou vstoupit pacienti s jakýmkoli Stupněm alopecie).
• Pacient s Child-Pugh skóre B nebo C. Viz Příloha A.
• Pacient v minulosti nedodržoval léčebný režim nebo nebyl schopen udělit souhlas.
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním hCG laboratorním testem.

• Ženy ve fertilním věku, definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a alespoň 3 měsíce po ukončení léčby. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence, pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie), totální hysterektomii nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). Mužský partner po vasektomii by měl být pro tohoto pacienta jediným partnerem
  • Použití 1 vysoce účinné antikoncepční metody a 1 doplňkové (bariérové) metody současně

Vysoce účinné metody: Nitroděložní tělíska (IUD), Hormonální (antikoncepční pilulky/perorální antikoncepce, injekční antikoncepce, antikoncepční náplasti nebo antikoncepční implantáty) Další účinné metody (bariérové ​​metody): Latexový kondom, Diafragma se spermicidem; Cervikální čepice; Houba na mytí

• Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před šesti týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
• Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku během užívání léku a po dobu 21 dnů po ukončení léčby, a neměli by v tomto období zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vazektomii, aby se zabránilo dodávání léku semennou tekutinou.

Krok 2 kritérií pro zařazení (pouze pacienti s LMS):

- Pacienti s leiomyosarkomem musí mít nádory s intaktní Rb, jak je dokumentováno proteinovou expresí pomocí IHC pro vstup do studie. Pacienti bez dostatečné archivní tkáně pro testování nebudou způsobilí. Další podrobnosti o testování a interpretaci výsledků naleznete v části 9.0. V případě, že má pacient předchozí informace o sekvenování (tj. prostřednictvím komerčního testování) naznačující intaktní Rb, může být pacient zahrnut do studie případ od případu, jak určí hlavní výzkumníci. Pacient bude i nadále muset předložit tkáň pro stanovení Rb pomocí IHC, ale nebude muset čekat na tyto výsledky pro vstup do studie.