Fas II-studie av Ribociclib och Everolimus i Advanced Dedifferentiated Liposarcoma (DDL) och Leiomyosarcoma (LMS)

Inklusionskriterier Steg 1:

• Manliga eller kvinnliga patienter 18 år eller äldre.
• Patienter måste ha lokalt avancerat, metastaserande eller refraktärt leiomyosarkom eller dedifferentierat liposarkom.
• A) Patienter som är inskrivna i den dedifferentierade kohorten behöver inte tidigare systemisk terapi (kan vara naiva till systemisk terapi). B) Leiomyosarkompatienter måste ha genomgått minst 1 tidigare systemisk behandling (inkluderar inte adjuvant/neoadjuvant behandling i en kurativ miljö). Det finns inga gränser för tidigare antal terapier för någon av kohorten.
• Mätbar sjukdom per RECIST 1.1
• Radiologiska eller objektiva bevis på återfall eller progression på eller efter den sista systemiska behandlingen före inskrivningen.

• Tid sedan den senaste föregående behandlingen för att behandla underliggande malignitet till start av läkemedel:

  • Cytotoxisk kemoterapi: längre än varaktigheten av den senaste cykeln av föregående kur (med minst två veckor för alla)
  • Biologisk behandling (t.ex. antikroppar): ≥ fyra veckor
  • ≥ 5 x t1/2 av ett terapeutiskt medel med små molekyler, ej annat definierat ovan, med minst 2 veckor (inklusive aromatashämmare och tamoxifen).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-1.
• Patienten har undertecknat det informerade samtycket (ICF) innan några screeningprocedurer utförs och kan följa protokollkraven.

• Patienten har adekvat benmärgs- och organfunktion enligt definitionen av följande laboratorievärden vid screening:

  • Absolut antal neutrofiler ≥1,5 × 109/L
  • Blodplättar ≥100 × 109/L
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
  • Kalium, totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin), magnesium, natrium och fosfor inom normala gränser för institutionen eller korrigerat till inom normala gränser med tillskott före första dosen av studiemedicin
  • INR ≤1,5
  • Serumkreatinin <1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥50 ml/min
  • I frånvaro av levermetastaser, alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (ASAT) <2,5 x ULN. Om patienten har levermetastaser, ALAT och ASAT <5 x ULN
  • Totalt bilirubin < ULN; eller totalt bilirubin ≤3,0 x ULN eller direkt bilirubin ≤1,5 ​​x ULN hos patienter med väldokumenterat Gilberts syndrom.
  • Fastande plasmaglukos <140 mg/dL / 7,7 mmol/L och glykosylerat hemoglobin (HbA1c) ≤ 8 % (båda kriterierna måste uppfyllas)
• Fastande serumkolesterol ≤ 300 mg/dl eller 7,75 mmol/L och fastande triglycerider ≤ 2,5 × ULN. Om en eller båda av dessa tröskelvärden överskrids, kan patienten endast inkluderas efter påbörjad statinbehandling och när ovan nämnda värden har uppnåtts.
• Måste kunna svälja ribociclib och everolimus kapslar/tabletter.

Uteslutningskriterier Steg 1:

• Patienten har en känd överkänslighet mot något av hjälpämnena i Ribociclib eller Everolimus.
• Tidigare behandling med CDK4/6-hämmare eller mTOR-hämmare.
• Patienten har en samtidig malignitet eller malignitet inom 3 år innan studieläkemedlet påbörjas, med undantag för adekvat behandlad basal- eller skivepitelcancer, icke-melanomatös hudcancer eller kurativt resekerad livmoderhalscancer.

• Patienter med inblandning i centrala nervsystemet (CNS) såvida de inte uppfyller ALLA följande kriterier:

  • Minst 4 veckor från tidigare avslutad behandling (inklusive strålning och/eller kirurgi) till att studiebehandlingen påbörjas
  • Kliniskt stabil CNS-tumör vid tidpunkten för screening och inte får steroider och/eller enzyminducerande antiepileptika för hjärnmetastaser.
• Patienten har försämrad gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av studieläkemedlen (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom eller tunntarmsresektion).
• Patienten har en känd historia av HIV-infektion (testning är inte obligatorisk).
• Patienten har något annat samtidig allvarligt och/eller okontrollerat medicinskt tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle orsaka oacceptabla säkerhetsrisker, kontraindikera patientens deltagande i den kliniska studien eller äventyra efterlevnaden av protokollet (t. kronisk pankreatit, kronisk aktiv hepatit, aktiv obehandlad eller okontrollerad svamp-, bakterie- eller virusinfektion, etc.).

• Kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller hjärtrepolarisationsavvikelse, inklusive något av följande:

  • Historik av angina pectoris, symptomatisk perikardit, kranskärlsbypasstransplantat (CABG) eller hjärtinfarkt inom 6 månader före studiestart.
  • Dokumenterad kardiomyopati
  • Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) <50 % bestämt genom Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekokardiogram (ECHO) vid screening

  • Anamnes med hjärtsvikt, signifikant/symptomatisk bradykardi, långt QT-syndrom, familjehistoria med idiopatisk plötslig död eller medfödd lång QT-syndrom eller något av följande:

    • Känd risk för att förlänga QT-intervallet eller inducera Torsades de Pointes.
    • Okorrigerad hypomagnesemi eller hypokalemi.
    • Systoliskt blodtryck (SBP) >160 mmHg eller <90 mmHg.
    • Bradykardi (puls <50 i vila), genom EKG eller puls.
    • Vid screening, oförmåga att bestämma QTcF-intervallet på EKG (dvs: oläsbart eller inte tolkbart) eller QTcF >450 (baserat på ett medelvärde av 3 EKG).

• Patienten får för närvarande någon av följande mediciner och kan inte avbrytas 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas (se tabell 4 för detaljer):

  • Kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4/5, inklusive grapefrukt, grapefrukthybrider, pummelos, star-fruit och Sevilla-apelsiner
  • som har ett smalt terapeutiskt fönster och som huvudsakligen metaboliseras via CYP3A4/5
  • Örtpreparat/läkemedel, kosttillskott. Acceptabla kosttillskott inkluderar multivitaminer, vitamin D och kalcium
  • Behandling med angiotensin-konverterande enzym (ACE)-hämmare
• Mottagande av ett levande vaccin inom 30 dagar före start av studieläkemedlet. Exempel på levande vacciner är: intranasal influensa, mässling, påssjuka, röda hund, oral polio, BCG, gula febern, varicella och TY21a tyfusvaccin.

• Patienten får för närvarande eller har fått systemiska kortikosteroider ≤2 veckor innan studieläkemedlet påbörjas, eller som inte har återhämtat sig helt från biverkningar av sådan behandling.

  • Följande användningar av kortikosteroider är tillåtna: engångsdoser, topikala appliceringar (t.ex. mot hudutslag), inhalerade sprayer (t.ex. för obstruktiva luftvägssjukdomar), ögondroppar eller lokala injektioner (t.ex. intraartikulära)

• Patienten får för närvarande warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia för behandling, profylax eller på annat sätt. Behandling med heparin, lågmolekylärt heparin (LMWH) eller fondaparinux är tillåten.
• Behandling med ett prövningsmedel inom 30 dagar före eller inom 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet.
• Patient som har fått strålbehandling ≤4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation ≤2 veckor innan studieläkemedlet påbörjades och som inte har återhämtat sig till grad 1 eller bättre från relaterade biverkningar av sådan behandling (undantag inkluderar alopeci) och/eller hos vem ≥25 % av benmärgen (Ellis, 1961) bestrålades.
• Patienten har genomgått en större operation inom 14 dagar innan studieläkemedlet påbörjades eller har inte återhämtat sig från allvarliga biverkningar (tumörbiopsi betraktas inte som en större operation).
• Patienten har inte återhämtat sig från alla toxiciteter relaterade till tidigare anticancerterapier enligt NCI-CTCAE version 4.03 Grad ≤1 (Undantag från detta kriterium: patienter med vilken grad av alopeci som helst får delta i studien).
• Patient med Child-Pugh-poäng B eller C. Se bilaga A.
• Patienten har en historia av bristande efterlevnad av medicinsk behandling eller oförmåga att ge samtycke.
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avbrytande, bekräftad av ett positivt hCG-laboratorietest.

• Kvinnor i fertil ålder, definierade som alla kvinnor som är fysiologiskt kapabla att bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under hela studien och i minst 3 månader efter avslutad behandling. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi), total hysterektomi eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandlingen påbörjades. Vid enbart ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande hormonnivåbedömning
  • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). Den vasektomerade manliga partnern bör vara den enda partnern för den patienten
  • Användning av 1 mycket effektiv preventivmetod och 1 extra (barriär)metod samtidigt

Mycket effektiva metoder: Intrauterina enheter (spiral), Hormonella (p-piller/p-piller, injicerbara preventivmedel, p-plåster eller preventivmedelsimplantat) Andra effektiva metoder (barriärmetoder): Latexkondom, Diafragma med spermiedödande medel; Cervikal mössa; Svamp

• Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, anamnes på vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation för minst sex veckor sedan. När det gäller enbart ooforektomi, anses hon inte vara i fertil ålder endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån.
• Sexuellt aktiva män om de inte använder kondom under samlag medan de tar läkemedlet och i 21 dagar efter avslutad behandling och bör inte avla barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomerade män för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska.

Inklusionskriterier Steg 2 (endast LMS-patienter):

- Patienter med leiomyosarkom måste ha tumörer med intakt Rb som dokumenterats genom proteinuttryck av IHC för att få in i studien. Patienter utan tillräcklig arkivvävnad för testning kommer inte att vara berättigade. Se avsnitt 9.0 för ytterligare information om testning och tolkning av resultat. I händelse av att en patient har tidigare sekvenseringsinformation (d.v.s. genom kommersiell testning) som tyder på intakt Rb, kan patienten inkluderas i studien från fall till fall enligt vad som bestäms av huvudutredarna. Patienten kommer fortfarande att behöva lämna in vävnad för Rb-bestämning av IHC, men kommer inte att behöva vänta på dessa resultat för inträde i studien.