進行性脱分化脂肪肉腫（DDL）および平滑筋肉腫（LMS）におけるリボシクリブとエベロリムスの第II相試験

包含基準 ステップ 1:

• 18歳以上の男性または女性患者。
• -患者は、局所進行性、転移性または難治性の平滑筋肉腫または脱分化脂肪肉腫を持っている必要があります。
• A) 脱分化コホートに登録された患者は、以前の全身療法を必要としません (全身療法を受けていない可能性があります)。 B) 平滑筋肉腫の患者は、少なくとも 1 つの以前の全身療法を受けている必要があります (根治的設定でのアジュバント/ネオアジュバント療法は含まれません)。 どちらのコホートについても、これまでの治療回数に制限はありません。
• RECIST 1.1による測定可能な疾患
• -登録前の最後の全身療法中またはその後の再発または進行の放射線学的または客観的な証拠。

• 根底にある悪性腫瘍を治療するための最後の前治療から投薬開始までの時間:

  • 細胞傷害性化学療法：前のレジメンの最新のサイクルの期間よりも長い（すべて最低2週間）
  • 生物学的療法（抗体など）：4週間以上
  • 上記で特に定義されていない小分子治療薬の ≥ 5 x t1/2、最低 2 週間 (アロマターゼ阻害剤およびタモキシフェンを含む)。
• 東部共同腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータス 0-1。
• -患者は、スクリーニング手順が実行される前にインフォームドコンセント（ICF）に署名しており、プロトコルの要件を順守することができます。

• -患者は、スクリーニング時に次の検査値によって定義される適切な骨髄および臓器機能を持っています。

  • 絶対好中球数≧1.5×109/L
  • 血小板≧100×109/L
  • ヘモグロビン≧9.0g/dL
  • -カリウム、総カルシウム（血清アルブミンで補正）、マグネシウム、ナトリウム、およびリンが施設の正常範囲内にあるか、または治験薬の初回投与前にサプリメントで正常範囲内に補正されている
  • INR ≤1.5
  • 血清クレアチニンが1.5mg/dL未満またはクレアチニンクリアランスが50mL/分以上
  • 肝転移がない場合、アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) <2.5 x ULN。 -患者に肝転移がある場合、ALTおよびAST <5 x ULN
  • 総ビリルビン < ULN;または総ビリルビン≤3.0 x ULNまたは直接ビリルビン≤1.5 x ULN 十分に文書化されたギルバート症候群の患者。
  • 空腹時血漿グルコース < 140 mg/dL / 7.7 mmol/L およびグリコシル化ヘモグロビン (HbA1c) ≤ 8% (両方の基準を満たす必要があります)
• -空腹時血清コレステロール≤300 mg / dlまたは7.75 mmol / Lおよび空腹時トリグリセリド≤2.5×ULN。 これらの閾値の一方または両方を超えた場合、スタチン療法の開始後、上記の値が達成された場合にのみ、患者を含めることができます。
• -リボシクリブとエベロリムスのカプセル/錠剤を飲み込める必要があります。

除外基準 ステップ 1:

• -患者は、リボシクリブまたはエベロリムスの賦形剤のいずれかに対して既知の過敏症を持っています。
• -CDK4 / 6阻害剤またはmTOR阻害剤による以前の治療。
• -患者は、治験薬を開始する前の3年以内に悪性腫瘍または悪性腫瘍を併発しています。ただし、適切に治療された基底細胞または扁平上皮癌、非黒色腫性皮膚癌、または根治的に切除された子宮頸癌は除きます。

• -次のすべての基準を満たさない限り、中枢神経系（CNS）に関与する患者：

  • -以前の治療完了（放射線および/または手術を含む）から研究治療の開始までの少なくとも4週間
  • -スクリーニング時に臨床的に安定したCNS腫瘍であり、脳転移に対するステロイドおよび/または酵素誘導抗てんかん薬を受けていない。
• -患者は、胃腸（GI）機能の障害または治験薬の吸収を著しく変化させる可能性のあるGI疾患を有する（例えば、潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小腸切除）。
• -患者はHIV感染の既知の病歴を持っています（検査は必須ではありません）。
• -患者は、治験責任医師の判断で、容認できない安全上のリスクを引き起こす、臨床試験への患者の参加を禁忌とする、またはプロトコルの遵守を危うくする、重度および/または制御されていない医学的状態を同時に持っている（例： 慢性膵炎、慢性活動性肝炎、未治療または制御されていない活動性の真菌、細菌またはウイルス感染など）。

• -臨床的に重要な、制御されていない心臓病および/または心臓の再分極異常、以下のいずれかを含む：

  • -狭心症、症候性心膜炎、冠状動脈バイパス移植（CABG）または心筋梗塞の病歴 研究登録前の6か月以内。
  • 文書化された心筋症
  • -左室駆出率（LVEF）<50％（スクリーニング時のマルチゲート取得（MUGA）スキャンまたは心エコー図（ECHO）で決定）

  • -心不全の病歴、重大な/症候性徐脈、QT延長症候群、特発性突然死または先天性QT延長症候群の家族歴、または以下のいずれか：

    • -QT間隔を延長する、またはトルサードのドポワントを誘発する既知のリスク。
    • 未修正の低マグネシウム血症または低カリウム血症。
    • 収縮期血圧 (SBP) >160 mmHg または <90 mmHg。
    • 心電図または脈拍による徐脈 (安静時の心拍数 < 50)。
    • -スクリーニング時に、ECGでQTcF間隔を決定できない（つまり、読み取り不能または解釈できない）、またはQTcFが450を超える（3つのECGの平均に基づく）。

• -患者は現在、次のいずれかの薬を服用しており、治験薬を開始する7日前に中止することはできません（詳細については表4を参照）：

  • CYP3A4/5 の既知の強力な誘導因子または阻害因子 (グレープフルーツ、グレープフルーツ ハイブリッド、プメロス、スター フルーツ、およびセビリア オレンジを含む)
  • 治療域が狭く、主に CYP3A4/5 を介して代謝される
  • ハーブ製剤/医薬品、栄養補助食品。 許容されるサプリメントには、マルチビタミン、ビタミン D、およびカルシウムが含まれます
  • アンギオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬療法
• -治験薬を開始する前の30日以内に生ワクチンを受け取った。 生ワクチンの例としては、鼻腔内インフルエンザ、麻疹、おたふくかぜ、風疹、経口ポリオ、BCG、黄熱病、水痘、および TY21a 腸チフス ワクチンがあります。

• -患者は現在、全身性コルチコステロイドを投与されているか、または投与されたことがあり、治験薬を開始する前に2週間以内、またはそのような治療の副作用から完全に回復していません。

  • コルチコステロイドの次の使用が許可されています: 単回投与、局所適用 (発疹など)、吸入スプレー (閉塞性気道疾患など)、点眼薬または局所注射 (関節内など)。

• -患者は現在、ワルファリンまたは他のクマリン由来の抗凝固剤を治療、予防またはその他の目的で投与されています。 ヘパリン、低分子量ヘパリン（LMWH）またはフォンダパリヌクスによる治療は許可されています。
• -治験薬の初回投与前の30日以内または5半減期（どちらか長い方）以内の治験薬による治療。
• -治験薬を開始する前に、4週間以下の放射線療法または2週間以下の緩和のための限られたフィールド放射線療法を受けており、そのような治療の関連する副作用からグレード1以上に回復していない患者（例外は脱毛症を含む）および/または骨髄の ≥25% (Ellis, 1961) が照射されました。
• -患者は治験薬を開始する前の14日以内に大手術を受けたか、または主要な副作用から回復していません（腫瘍生検は主要な手術とは見なされません）。
• -患者は、NCI-CTCAE バージョン 4.03 グレード 1 までの以前の抗がん療法に関連するすべての毒性から回復していません (この基準の例外: あらゆるグレードの脱毛症の患者が試験に参加できます)。
• Child-Pugh スコアが B または C の患者。付録 A を参照。
• -患者には、医療レジメンへの非遵守または同意を与えることができないという歴史があります。
• 妊娠中または授乳中（授乳中）の女性。妊娠は受胎後から妊娠終了までの女性の状態と定義され、陽性の hCG 臨床検査によって確認されます。

• -出産の可能性のある女性は、生理学的に妊娠することができるすべての女性として定義されますが、研究全体および治療完了後少なくとも3か月間、非常に効果的な避妊方法を使用していない場合。 非常に効果的な避妊方法には次のものがあります。

  • これが患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、完全な禁酒。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません
  • -女性の不妊手術（子宮摘出術を伴うまたは伴わない外科的両側卵巣摘出術を受けた）、子宮全摘出術、または試験治療を受ける少なくとも6週間前の卵管結紮。 卵巣摘出術のみの場合、経過観察のホルモン値の評価により女性の生殖状態が確認された場合のみ
  • -男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）。 精管切除された男性パートナーは、その患者の唯一のパートナーでなければなりません
  • 効果の高い避妊法1つと追加（バリア）法1つを同時に使用

非常に効果的な方法: 子宮内避妊器具 (IUD)、ホルモン (経口避妊薬/経口避妊薬、注射可能な避妊薬、避妊パッチ、避妊インプラント) その他の効果的な方法 (バリア法): ラテックス コンドーム、殺精子剤を含むダイヤフラム。子宮頸部キャップ;スポンジ

• 女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル（例： 適切な年齢、血管運動症状の病歴）、または少なくとも6週間前に両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮術を受けた。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は出産の可能性がないと見なされます。
• 性的に活発な男性は、薬を服用している間、および治療を中止してから21日間は性交中にコンドームを使用しない限り、この期間中に子供を産むべきではありません. 精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除された男性もコンドームを使用する必要があります。

包含基準ステップ 2 (LMS 患者のみ):

-平滑筋肉腫の患者は、IHCによるタンパク質発現によって文書化されているように、Rbが無傷の腫瘍を持っている必要があります 研究へのエントリー。 検査に十分な保存組織がない患者は適格ではありません。 テストと結果の解釈の詳細については、セクション 9.0 を参照してください。 患者が無傷の Rb を示唆する以前のシーケンシング情報を (すなわち、商用試験を通じて) 持っている場合、その患者は、主治医の決定に従って、ケースバイケースで研究に含まれる場合があります。 患者は IHC による Rb 測定のために組織を提出する必要がありますが、これらの結果を待つ必要はありません。