Ensayo de fase II de ribociclib y everolimus en liposarcoma desdiferenciado avanzado (DDL) y leiomiosarcoma (LMS)

Criterios de inclusión Paso 1:

• Pacientes masculinos o femeninos mayores de 18 años.
• Los pacientes deben tener leiomiosarcoma localmente avanzado, metastásico o refractario o liposarcoma desdiferenciado.
• A) Los pacientes inscritos en la cohorte desdiferenciada no requieren tratamiento sistémico previo (pueden no haber recibido tratamiento sistémico). B) Los pacientes con leiomiosarcoma deben haber recibido al menos 1 tratamiento sistémico previo (no incluye tratamiento adyuvante/neoadyuvante en un entorno curativo). No hay límites en el número previo de terapias para ninguna de las cohortes.
• Enfermedad medible según RECIST 1.1
• Evidencia radiológica u objetiva de recurrencia o progresión durante o después de la última terapia sistémica antes de la inscripción.

• Tiempo transcurrido desde el último tratamiento previo para tratar la neoplasia maligna subyacente hasta el inicio del fármaco:

  • Quimioterapia citotóxica: mayor que la duración del ciclo más reciente del régimen anterior (con un mínimo de dos semanas para todos)
  • Terapia biológica (p. ej., anticuerpos): ≥ cuatro semanas
  • ≥ 5 x t1/2 de un medicamento de molécula pequeña, no definido anteriormente, con un mínimo de 2 semanas (incluidos los inhibidores de la aromatasa y el tamoxifeno).
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
• El paciente ha firmado el Consentimiento informado (ICF) antes de que se realice cualquier procedimiento de detección y puede cumplir con los requisitos del protocolo.

• El paciente tiene una función adecuada de la médula ósea y los órganos según lo definido por los siguientes valores de laboratorio en la selección:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 109/L
  • Plaquetas ≥100 × 109/L
  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  • Potasio, calcio total (corregido por albúmina sérica), magnesio, sodio y fósforo dentro de los límites normales para la institución o corregido dentro de los límites normales con suplementos antes de la primera dosis de la medicación del estudio
  • RIN ≤1,5
  • Creatinina sérica <1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min
  • En ausencia de metástasis hepáticas, alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <2,5 x LSN. Si el paciente tiene metástasis hepáticas, ALT y AST <5 x LSN
  • Bilirrubina total <LSN; o bilirrubina total ≤3,0 x ULN o bilirrubina directa ≤1,5 ​​x ULN en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado.
  • Glucosa plasmática en ayunas <140 mg/dL / 7,7 mmol/L y Hemoglobina Glicosilada (HbA1c) ≤ 8% (ambos criterios deben cumplirse)
• Colesterol sérico en ayunas ≤ 300 mg/dl o 7,75 mmol/L y triglicéridos en ayunas ≤ 2,5 × LSN. En caso de que se exceda uno o ambos de estos umbrales, el paciente solo puede ser incluido después de iniciar la terapia con estatinas y cuando se hayan alcanzado los valores mencionados anteriormente.
• Debe poder tragar las cápsulas/tabletas de ribociclib y everolimus.

Criterios de exclusión Paso 1:

• El paciente tiene una hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de Ribociclib o Everolimus.
• Tratamiento previo con inhibidores de CDK4/6 o inhibidores de mTOR.
• El paciente tiene una neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna dentro de los 3 años anteriores al inicio del fármaco del estudio, con la excepción de carcinoma de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de piel no melanomatoso o cáncer de cuello uterino resecado de forma curativa.

• Pacientes con afectación del sistema nervioso central (SNC) a menos que cumplan TODOS los siguientes criterios:

  • Al menos 4 semanas desde la finalización de la terapia anterior (incluida la radiación o la cirugía) hasta el inicio del tratamiento del estudio
  • Tumor del SNC clínicamente estable en el momento de la selección y que no recibe esteroides y/o medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas para las metástasis cerebrales.
• El paciente tiene deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de los fármacos del estudio (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado no controlados).
• El paciente tiene un historial conocido de infección por VIH (la prueba no es obligatoria).
• El paciente tiene cualquier otra afección médica grave y/o no controlada concurrente que, a juicio del investigador, causaría riesgos de seguridad inaceptables, contraindicaría la participación del paciente en el estudio clínico o comprometería el cumplimiento del protocolo (p. pancreatitis crónica, hepatitis crónica activa, infecciones fúngicas, bacterianas o virales activas no tratadas o no controladas, etc.).

• Enfermedad cardiaca clínicamente significativa, no controlada y/o anormalidad de la repolarización cardiaca, incluyendo cualquiera de los siguientes:

  • Antecedentes de angina de pecho, pericarditis sintomática, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al ingreso al estudio.
  • Miocardiopatía documentada
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 % según lo determinado por exploración de adquisición múltiple sincronizada (MUGA) o ecocardiograma (ECHO) en la selección

  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca, bradicardia significativa/sintomática, síndrome de QT prolongado, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito o cualquiera de los siguientes:

    • Riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir Torsade's de Pointes.
    • Hipomagnesemia o hipopotasemia no corregida.
    • Presión arterial sistólica (PAS) >160 mmHg o <90 mmHg.
    • Bradicardia (frecuencia cardíaca <50 en reposo), por ECG o pulso.
    • En el cribado, incapacidad para determinar el intervalo QTcF en el ECG (es decir, ilegible o no interpretable) o QTcF >450 (basado en una media de 3 ECG).

• El paciente está recibiendo actualmente alguno de los siguientes medicamentos y no puede interrumpirse 7 días antes de comenzar con el fármaco del estudio (consulte la Tabla 4 para obtener más detalles):

  • Inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4/5, incluidos pomelo, híbridos de pomelo, pomelos, carambola y naranjas de Sevilla
  • Que tienen una ventana terapéutica estrecha y se metabolizan predominantemente a través de CYP3A4/5
  • Preparaciones/medicamentos a base de hierbas, suplementos dietéticos. Los suplementos aceptables incluyen multivitaminas, vitamina D y calcio.
  • Terapia con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)
• Recepción de una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. Ejemplos de vacunas vivas son: influenza intranasal, sarampión, paperas, rubéola, poliomielitis oral, BCG, fiebre amarilla, varicela y vacunas contra la fiebre tifoidea TY21a.

• El paciente está recibiendo actualmente o ha recibido corticosteroides sistémicos ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se ha recuperado por completo de los efectos secundarios de dicho tratamiento.

  • Se permiten los siguientes usos de corticosteroides: dosis únicas, aplicaciones tópicas (p. ej., para erupciones cutáneas), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), gotas para los ojos o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares)

• El paciente recibe actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con heparina, heparina de bajo peso molecular (HBPM) o fondaparinux.
• Tratamiento con un agente en investigación dentro de los 30 días anteriores o dentro de las 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Paciente que haya recibido radioterapia ≤4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, y que no se haya recuperado a Grado 1 o mejor de los efectos secundarios relacionados con dicha terapia (las excepciones incluyen alopecia) y/o en quien Se irradió ≥25% de la médula ósea (Ellis, 1961).
• El paciente se ha sometido a una cirugía mayor en los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes (la biopsia del tumor no se considera una cirugía mayor).
• El paciente no se ha recuperado de todas las toxicidades relacionadas con terapias anticancerígenas previas al NCI-CTCAE versión 4.03 Grado ≤1 (Excepción a este criterio: los pacientes con cualquier Grado de alopecia pueden ingresar al estudio).
• Paciente con Child-Pugh score B o C. Ver Apéndice A.
• El paciente tiene antecedentes de incumplimiento del régimen médico o incapacidad para otorgar el consentimiento.
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de hCG positiva.

• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante al menos 3 meses después de finalizar el tratamiento. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía), histerectomía total o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). La pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja de ese paciente.
  • Uso de 1 método anticonceptivo altamente efectivo y 1 método adicional (barrera), al mismo tiempo

Métodos altamente efectivos: Dispositivos intrauterinos (DIU), Hormonales (píldoras anticonceptivas/anticonceptivos orales, anticonceptivos inyectables, parches anticonceptivos o implantes anticonceptivos) Otros métodos efectivos (métodos de barrera): Condón de látex, Diafragma con espermicida; Capuchón cervical; Esponja

• Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas. En el caso de la ooforectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
• Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 21 días después de suspender el tratamiento y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del fármaco a través del líquido seminal.

Criterios de inclusión Paso 2 (solo pacientes LMS):

- Los pacientes con leiomiosarcoma deben tener tumores con Rb intacto según lo documentado por la expresión de proteínas por IHC para ingresar al estudio. Los pacientes sin suficiente tejido de archivo para la prueba no serán elegibles. Consulte la Sección 9.0 para obtener más detalles sobre las pruebas y la interpretación de los resultados. En el caso de que un paciente tenga información de secuenciación previa (es decir, a través de pruebas comerciales) que sugiera Rb intacta, el paciente puede ser incluido en el estudio caso por caso según lo determinen los investigadores principales. El paciente aún deberá enviar tejido para la determinación de Rb por IHC, pero no tendrá que esperar estos resultados para ingresar al estudio.