Fase II-studie av Ribociclib og Everolimus i avansert dedifferensiert liposarkom (DDL) og Leiomyosarcoma (LMS)

Inkluderingskriterier Trinn 1:

• Mannlige eller kvinnelige pasienter 18 år eller eldre.
• Pasienter må ha lokalt avansert, metastatisk eller refraktært leiomyosarkom eller dedifferensiert liposarkom.
• A) Pasienter som er registrert i den dedifferensierte kohorten trenger ikke tidligere systemisk terapi (kan være naive til systemisk terapi). B) Leiomyosarkompasienter må ha hatt minst 1 tidligere systemisk behandling (inkluderer ikke adjuvant/neoadjuvant behandling i en kurativ setting). Det er ingen begrensninger på tidligere antall behandlinger for noen av kohortene.
• Målbar sykdom per RECIST 1.1
• Radiologiske eller objektive bevis på tilbakefall eller progresjon på eller etter siste systemiske terapi før påmelding.

• Tid siden siste tidligere behandling for å behandle underliggende malignitet til start av medikament:

  • Cytotoksisk kjemoterapi: lengre enn varigheten av den siste syklusen av forrige kur (med minimum to uker for alle)
  • Biologisk terapi (f.eks. antistoffer): ≥ fire uker
  • ≥ 5 x t1/2 av et lite molekylært terapeutisk middel, ikke annet definert ovenfor, med minimum 2 uker (inkludert aromatasehemmere og tamoxifen).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-1.
• Pasienten har signert det informerte samtykket (ICF) før eventuelle screeningprosedyrer blir utført og er i stand til å overholde protokollkravene.

• Pasienten har tilstrekkelig benmargs- og organfunksjon som definert av følgende laboratorieverdier ved screening:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 × 109/L
  • Blodplater ≥100 × 109/L
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dL
  • Kalium, totalt kalsium (korrigert for serumalbumin), magnesium, natrium og fosfor innenfor normale grenser for institusjonen eller korrigert til innenfor normale grenser med tilskudd før første dose studiemedisin
  • INR ≤1,5
  • Serumkreatinin <1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥50 ml/min.
  • I fravær av levermetastaser, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <2,5 x ULN. Hvis pasienten har levermetastaser, ALAT og ASAT <5 x ULN
  • Totalt bilirubin < ULN; eller total bilirubin ≤3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN hos pasienter med veldokumentert Gilberts syndrom.
  • Fastende plasmaglukose <140 mg/dL / 7,7 mmol/L og glykosylert hemoglobin (HbA1c) ≤ 8 % (begge kriteriene må oppfylles)
• Fastende serumkolesterol ≤ 300 mg/dl eller 7,75 mmol/L og fastende triglyserider ≤ 2,5 × ULN. I tilfelle en eller begge av disse terskelverdiene overskrides, kan pasienten bare inkluderes etter oppstart av statinbehandling og når de ovennevnte verdiene er oppnådd.
• Må kunne svelge ribociclib og everolimus kapsler/tabletter.

Ekskluderingskriterier Trinn 1:

• Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor noen av hjelpestoffene i Ribociclib eller Everolimus.
• Tidligere behandling med CDK4/6-hemmere eller mTOR-hemmere.
• Pasienten har en samtidig malignitet eller malignitet innen 3 år før oppstart av studiemedikamentet, med unntak av adekvat behandlet basal- eller plateepitelkarsinom, ikke-melanomatøs hudkreft eller kurativt resekert livmorhalskreft.

• Pasienter med involvering av sentralnervesystemet (CNS) med mindre de oppfyller ALLE følgende kriterier:

  • Minst 4 uker fra tidligere terapi fullført (inkludert stråling og/eller kirurgi) til start av studiebehandlingen
  • Klinisk stabil CNS-svulst på tidspunktet for screening og ikke mottar steroider og/eller enzyminduserende antiepileptiske medisiner for hjernemetastaser.
• Pasienten har svekket gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller tynntarmsreseksjon).
• Pasienten har en kjent historie med HIV-infeksjon (testing ikke obligatorisk).
• Pasienten har andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander som etter etterforskerens vurdering vil forårsake uakseptable sikkerhetsrisikoer, kontraindikere pasientdeltagelse i den kliniske studien eller kompromittere overholdelse av protokollen (f. kronisk pankreatitt, kronisk aktiv hepatitt, aktiv ubehandlet eller ukontrollert sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon, etc.).

• Klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller unormal hjerterepolarisering, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese med angina pectoris, symptomatisk perikarditt, koronar bypassgraft (CABG) eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før studiestart.
  • Dokumentert kardiomyopati
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening

  • Anamnese med hjertesvikt, signifikant/symptomatisk bradykardi, langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk plutselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller ett av følgende:

    • Kjent risiko for å forlenge QT-intervallet eller indusere Torsades de Pointes.
    • Ukorrigert hypomagnesemi eller hypokalemi.
    • Systolisk blodtrykk (SBP) >160 mmHg eller <90 mmHg.
    • Bradykardi (puls <50 i hvile), ved EKG eller puls.
    • Ved screening, manglende evne til å bestemme QTcF-intervallet på EKG (dvs.: uleselig eller ikke tolkbar) eller QTcF >450 (basert på et gjennomsnitt på 3 EKG).

• Pasienten får for øyeblikket noen av følgende medisiner og kan ikke seponeres 7 dager før oppstart av studiemedikamentet (se tabell 4 for detaljer):

  • Kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4/5, inkludert grapefrukt, grapefrukthybrider, pummeloer, stjernefrukt og Sevilla-appelsiner
  • som har et smalt terapeutisk vindu og metaboliseres hovedsakelig gjennom CYP3A4/5
  • Urtepreparater/medisiner, kosttilskudd. Akseptable kosttilskudd inkluderer multivitaminer, vitamin D og kalsium
  • Behandling med angiotensin-konverterende enzym (ACE)-hemmere
• Mottak av en levende vaksine innen 30 dager før oppstart av studiemedisin. Eksempler på levende vaksiner er: intranasal influensa, meslinger, kusma, røde hunder, oral polio, BCG, gul feber, varicella og TY21a tyfusvaksiner.

• Pasienten får eller har mottatt systemiske kortikosteroider ≤2 uker før oppstart av studiemedikamentet, eller som ikke har kommet seg helt etter bivirkninger av slik behandling.

  • Følgende bruk av kortikosteroider er tillatt: enkeltdoser, topikale applikasjoner (f.eks. mot utslett), inhalerte sprayer (f.eks. for obstruktive luftveissykdommer), øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulære)

• Pasienten får for tiden warfarin eller andre kumarin-avledede antikoagulantia for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt.
• Behandling med et undersøkelsesmiddel innen 30 dager før eller innen 5 halveringstider (den som er lengst) før den første dosen av studiemedikamentet.
• Pasient som har mottatt strålebehandling ≤4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon ≤2 uker før oppstart av studiemedikamentet, og som ikke har kommet seg til grad 1 eller bedre etter relaterte bivirkninger av slik behandling (unntak inkluderer alopecia) og/eller hos hvem ≥25 % av benmargen (Ellis, 1961) ble bestrålt.
• Pasienten har hatt større operasjoner innen 14 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger (tumorbiopsi anses ikke som større operasjon).
• Pasienten har ikke kommet seg etter alle toksisiteter relatert til tidligere kreftbehandlinger til NCI-CTCAE versjon 4.03 Grad ≤1 (Unntak fra dette kriteriet: pasienter med hvilken som helst grad av alopecia får delta i studien).
• Pasient med Child-Pugh-skåre B eller C. Se vedlegg A.
• Pasienten har en historie med manglende overholdelse av medisinsk regime eller manglende evne til å gi samtykke.
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest.

• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i minst 3 måneder etter fullført behandling. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). Den vasektomiserte mannlige partneren bør være den eneste partneren for den pasienten
  • Bruk av 1 svært effektiv prevensjonsmetode og 1 ekstra (barriere)metode samtidig

Svært effektive metoder: Intrauterine enheter (IUD), Hormonelle (p-piller/orale prevensjonsmidler, injiserbare prevensjonsmidler, prevensjonsplaster eller prevensjonsimplantater) Andre effektive metoder (barrieremetoder): Latekskondom, Diafragma med spermicid; Cervical cap; Svamp

• Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses kvinnen som ikke i fertil alder når den reproduktive statusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
• Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar stoffet og i 21 dager etter avsluttet behandling, og bør ikke ha barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.

Inklusjonskriterier trinn 2 (kun LMS-pasienter):

- Pasienter med leiomyosarkom må ha svulster med intakt Rb som dokumentert ved proteinekspresjon av IHC for studiestart. Pasienter uten tilstrekkelig arkivvev for testing vil ikke være kvalifisert. Se avsnitt 9.0 for ytterligere detaljer om testing og tolkning av resultater. I tilfelle en pasient har tidligere sekvenseringsinformasjon (dvs. gjennom kommersiell testing) som tyder på intakt Rb, kan pasienten inkluderes i studien fra sak til sak som bestemt av hovedetterforskerne. Pasienten vil fortsatt være pålagt å sende inn vev for Rb-bestemmelse ved IHC, men vil ikke trenge å vente på disse resultatene før studiestart.