Ribociclib 和依维莫司在晚期去分化脂肪肉瘤 (DDL) 和平滑肌肉瘤 (LMS) 中的 II 期试验

纳入标准第 1 步：

• 18 岁或以上的男性或女性患者。
• 患者必须患有局部晚期、转移性或难治性平滑肌肉瘤或去分化脂肪肉瘤。
• A) 参加去分化队列的患者不需要先前的全身治疗（可能对全身治疗是幼稚的）。 B) 平滑肌肉瘤患者必须至少接受过 1 次全身治疗（不包括治愈性辅助/新辅助治疗）。 对任一队列的既往治疗数量没有限制。
• 符合 RECIST 1.1 的可测量疾病
• 入组前最后一次全身治疗期间或之后复发或进展的放射学或客观证据。

• 自上次治疗潜在恶性肿瘤到开始用药的时间：

  • 细胞毒性化学疗法：比先前方案的最近周期的持续时间更长（所有方案至少两周）
  • 生物疗法（例如抗体）：≥ 4 周
  • ≥ 5 x t1/2 的小分子治疗剂，上面没有另外定义，至少 2 周（包括芳香酶抑制剂和他莫昔芬）。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1。
• 患者在执行任何筛查程序之前签署了知情同意书 (ICF)，并且能够遵守方案要求。

• 患者具有足够的骨髓和器官功能，如筛选时的以下实验室值所定义：

  • 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L
  • 血小板≥100×109/L
  • 血红蛋白≥9.0 g/dL
  • 钾、总钙（针对血清白蛋白校正）、镁、钠和磷在机构的正常范围内或在研究药物首次给药前通过补充剂校正到正常范围内
  • INR≤1.5
  • 血清肌酐 <1.5 mg/dL 或肌酐清除率 ≥50 mL/min
  • 在没有肝转移的情况下，谷丙转氨酶 (ALT) 和天冬氨酸转氨酶 (AST) <2.5 x ULN。 如果患者有肝转移，ALT 和 AST <5 x ULN
  • 总胆红素 < ULN；或总胆红素 ≤3.0 x ULN 或直接胆红素 ≤1.5 x ULN 在有充分记录的吉尔伯特综合征患者中。
  • 空腹血糖 <140 mg/dL / 7.7 mmol/L 和糖化血红蛋白 (HbA1c) ≤ 8%（必须满足两个标准）
• 空腹血清胆固醇 ≤ 300 mg/dl 或 7.75 mmol/L 且空腹甘油三酯 ≤ 2.5 × ULN。 如果超过了这些阈值中的一个或两个，则只能在他汀类药物治疗开始后并且达到上述值时才将患者包括在内。
• 必须能够吞服 ribociclib 和依维莫司胶囊/片剂。

排除标准第 1 步：

• 患者已知对 Ribociclib 或依维莫司的任何赋形剂过敏。
• 既往接受过 CDK4/6 抑制剂或 mTOR 抑制剂治疗。
• 患者在开始研究药物前 3 年内患有并发恶性肿瘤或恶性肿瘤，但充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌、非黑色素瘤性皮肤癌或根治性切除的宫颈癌除外。

• 中枢神经系统 (CNS) 受累的患者，除非他们满足以下所有标准：

  • 从之前的治疗完成（包括放疗和/或手术）到开始研究治疗至少 4 周
  • 筛选时临床稳定的 CNS 肿瘤并且未接受类固醇和/或酶诱导抗癫痫药物治疗脑转移。
• 患者有胃肠道 (GI) 功能受损或可能显着改变研究药物吸收的 GI 疾病（例如，溃疡性疾病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。
• 患者有已知的 HIV 感染史（检测不是强制性的）。
• 患者有任何其他并发的严重和/或不受控制的医疗状况，根据研究者的判断，这些状况会导致不可接受的安全风险，禁止患者参与临床研究或损害对方案的依从性（例如 慢性胰腺炎、慢性活动性肝炎、未经治疗或不受控制的活动性真菌、细菌或病毒感染等）。

• 具有临床意义的、不受控制的心脏病和/或心脏复极化异常，包括以下任何一项：

  • 进入研究前 6 个月内有心绞痛、症状性心包炎、冠状动脉旁路移植术 (CABG) 或心肌梗塞病史。
  • 有记录的心肌病
  • 筛选时通过多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) <50%

  • 心力衰竭病史、明显/有症状的心动过缓、长 QT 综合征、特发性猝死或先天性长 QT 综合征家族史或以下任何一项：

    • 延长 QT 间期或诱发尖端扭转型室性心动过速的已知风险。
    • 未纠正的低镁血症或低钾血症。
    • 收缩压 (SBP) >160 毫米汞柱或 <90 毫米汞柱。
    • 心电图或脉搏心动过缓（静息时心率 <50）。
    • 筛选时，无法确定心电图上的 QTcF 间期（即：不可读或不可解释）或 QTcF >450（基于 3 次心电图的平均值）。

• 患者目前正在接受以下任何药物治疗，并且不能在开始研究药物治疗前 7 天停药（详见表 4）：

  • 已知的 CYP3A4/5 强诱导剂或抑制剂，包括葡萄柚、葡萄柚杂交种、柚子、杨桃和塞维利亚橙子
  • 治疗窗窄且主要通过 CYP3A4/5 代谢
  • 草药制剂/药物，膳食补充剂。 可接受的补充剂包括复合维生素、维生素 D 和钙
  • 血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂治疗
• 在开始研究药物之前的 30 天内收到活疫苗。 活疫苗的例子有：鼻内流感、麻疹、腮腺炎、风疹、口服脊髓灰质炎、卡介苗、黄热病、水痘和 TY21a 伤寒疫苗。

• 患者目前正在接受或在开始研究药物前 ≤ 2 周接受了全身性皮质类固醇，或者尚未从此类治疗的副作用中完全恢复。

  • 皮质类固醇的以下用途是允许的：单剂量、局部应用（例如，用于皮疹）、吸入喷雾（例如，用于阻塞性气道疾病）、滴眼液或局部注射（例如，关节内）

• 患者目前正在接受华法林或其他香豆素衍生的抗凝剂治疗、预防或其他治疗。 允许使用肝素、低分子肝素 (LMWH) 或磺达肝素进行治疗。
• 在研究药物首次给药前 30 天内或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用研究药物治疗。
• 在开始研究药物之前接受过≤4周的放射治疗或≤2周的姑息性有限野放疗，并且尚未从此类治疗的相关副作用（脱发除外）中恢复到1级或更好和/或≥25% 的骨髓 (Ellis, 1961) 受到照射。
• 患者在开始研究药物前 14 天内进行过大手术或尚未从主要副作用中恢复（肿瘤活检不被视为大手术）。
• 患者尚未从与先前抗癌治疗相关的所有毒性中恢复到 NCI-CTCAE 版本 4.03 ≤ 1 级（此标准的例外情况：允许任何级别的脱发患者进入研究）。
• Child-Pugh 评分为 B 或 C 的患者。请参阅附录 A。
• 患者有不遵守医疗方案或无法同意的历史。
• 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠定义为女性受孕后直至妊娠终止的状态，由 hCG 实验室检测呈阳性证实。

• 具有生育潜力的女性，定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们在整个研究期间和完成治疗后至少 3 个月内使用高效避孕方法。 高效的避孕方法包括：

  • 当这符合患者首选和通常的生活方式时，完全禁欲。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
  • 女性绝育（在接受研究治疗前至少 6 周进行过双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）、全子宫切除术或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时
  • 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣
  • 同时使用 1 种高效避孕方法和 1 种附加（屏障）方法

高效方法：宫内节育器（IUD）、激素类（避孕药/口服避孕药、避孕针、避孕贴片或避孕植入物） 其他有效方法（屏障法）：乳胶避孕套、杀精剂隔膜；宫颈帽；海绵

• 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄合适，有血管舒缩症状史）或至少六周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况通过后续激素水平评估得到确认时，才认为她没有生育潜力。
• 性活跃的男性，除非他们在服药期间性交时和停止治疗后 21 天内使用避孕套，否则不应在此期间生育孩子。 输精管切除术的男性也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物。

纳入标准第 2 步（仅限 LMS 患者）：

- 平滑肌肉瘤患者的肿瘤必须具有完整的 Rb，如 IHC 的蛋白质表达所证明的那样，才能进入研究。 没有足够的档案组织进行测试的患者将不符合资格。 有关测试和结果解释的更多详细信息，请参阅第 9.0 节。 如果患者之前有测序信息（即通过商业测试）提示完整的 Rb，则可以根据主要研究者的具体情况将患者纳入研究。 患者仍需要提交组织以通过 IHC 测定 Rb，但无需等待这些结果即可进入研究。