Fase II-forsøg med Ribociclib og Everolimus i avanceret dedifferentieret liposarkom (DDL) og Leiomyosarcoma (LMS)

Inklusionskriterier Trin 1:

• Mandlige eller kvindelige patienter 18 år eller ældre.
• Patienter skal have lokalt fremskreden, metastatisk eller refraktær leiomyosarkom eller dedifferentieret liposarkom.
• A) Patienter, der er indskrevet i den dedifferentierede kohorte, kræver ikke forudgående systemisk terapi (kan være naive over for systemisk terapi). B) Leiomyosarkompatienter skal have haft mindst 1 tidligere systemisk terapi (omfatter ikke adjuverende/neoadjuverende terapi i en kurativ setting). Der er ingen grænser for tidligere antal behandlinger for nogen af ​​kohorten.
• Målbar sygdom pr. RECIST 1.1
• Radiologiske eller objektive tegn på recidiv eller progression på eller efter den sidste systemiske terapi før indskrivning.

• Tid siden sidste forudgående behandling til behandling af underliggende malignitet til start af lægemidlet:

  • Cytotoksisk kemoterapi: længere end varigheden af ​​den seneste cyklus af den foregående kur (med minimum to uger for alle)
  • Biologisk behandling (f.eks. antistoffer): ≥ fire uger
  • ≥ 5 x t1/2 af et lille molekyle terapeutisk middel, ikke på anden måde defineret ovenfor, med minimum 2 uger (inklusive aromatasehæmmere og tamoxifen).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-1.
• Patienten har underskrevet det informerede samtykke (ICF) før eventuelle screeningsprocedurer udføres og er i stand til at overholde protokolkravene.

• Patienten har tilstrækkelig knoglemarv og organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier ved screening:

  • Absolut neutrofiltal ≥1,5 × 109/L
  • Blodplader ≥100 × 109/L
  • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL
  • Kalium, total calcium (korrigeret for serumalbumin), magnesium, natrium og fosfor inden for normalgrænser for institutionen eller korrigeret til inden for normale grænser med tilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin
  • INR ≤1,5
  • Serumkreatinin <1,5 mg/dL eller kreatininclearance ≥50 ml/min.
  • I fravær af levermetastaser, alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <2,5 x ULN. Hvis patienten har levermetastaser, ALAT og ASAT <5 x ULN
  • Total bilirubin < ULN; eller total bilirubin ≤3,0 x ULN eller direkte bilirubin ≤1,5 ​​x ULN hos patienter med veldokumenteret Gilberts syndrom.
  • Fastende plasmaglukose <140 mg/dL / 7,7 mmol/L og glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) ≤ 8 % (begge kriterier skal være opfyldt)
• Fastende serumkolesterol ≤ 300 mg/dl eller 7,75 mmol/L og fastende triglycerider ≤ 2,5 × ULN. I tilfælde af at en eller begge af disse tærskler overskrides, kan patienten først inkluderes efter påbegyndelse af statinbehandling, og når ovennævnte værdier er opnået.
• Skal kunne sluge ribociclib og everolimus kapsler/tabletter.

Ekskluderingskriterier Trin 1:

• Patienten har en kendt overfølsomhed over for et eller flere af hjælpestofferne i Ribociclib eller Everolimus.
• Tidligere behandling med CDK4/6-hæmmere eller mTOR-hæmmere.
• Patienten har en samtidig malignitet eller malignitet inden for 3 år før påbegyndelse af studielægemidlet, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basal- eller planocellulært karcinom, ikke-melanomatøs hudkræft eller kurativt resekeret livmoderhalskræft.

• Patienter med involvering af centralnervesystemet (CNS), medmindre de opfylder ALLE følgende kriterier:

  • Mindst 4 uger fra forudgående terapiafslutning (inklusive stråling og/eller kirurgi) til start af undersøgelsesbehandlingen
  • Klinisk stabil CNS-tumor på tidspunktet for screening og ikke modtagelse af steroider og/eller enzyminducerende anti-epileptisk medicin mod hjernemetastaser.
• Patienten har svækkelse af gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne signifikant (f.eks. ulcerøse sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom eller tyndtarmsresektion).
• Patienten har en kendt anamnese med HIV-infektion (test er ikke obligatorisk).
• Patienten har enhver anden samtidig alvorlig og/eller ukontrolleret medicinsk tilstand, der efter investigatorens vurdering ville forårsage uacceptable sikkerhedsrisici, kontraindicere patientens deltagelse i det kliniske studie eller kompromittere overholdelse af protokollen (f. kronisk pancreatitis, kronisk aktiv hepatitis, aktive ubehandlede eller ukontrollerede svampe-, bakterie- eller virusinfektioner osv.).

• Klinisk signifikant, ukontrolleret hjertesygdom og/eller hjerterepolariseringsabnormitet, herunder et af følgende:

  • Anamnese med angina pectoris, symptomatisk pericarditis, koronararterie-bypassgraft (CABG) eller myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart.
  • Dokumenteret kardiomyopati
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening

  • Anamnese med hjertesvigt, signifikant/symptomatisk bradykardi, langt QT-syndrom, familiehistorie med idiopatisk pludselig død eller medfødt lang QT-syndrom eller et af følgende:

    • Kendt risiko for at forlænge QT-intervallet eller inducere Torsades de Pointes.
    • Ukorrigeret hypomagnesæmi eller hypokaliæmi.
    • Systolisk blodtryk (SBP) >160 mmHg eller <90 mmHg.
    • Bradykardi (puls <50 i hvile), ved EKG eller puls.
    • Ved screening, manglende evne til at bestemme QTcF-intervallet på EKG'et (dvs.: ulæselig eller ikke fortolkelig) eller QTcF >450 (baseret på et gennemsnit på 3 EKG'er).

• Patienten modtager i øjeblikket nogen af ​​følgende medicin og kan ikke seponeres 7 dage før start af studielægemidlet (se tabel 4 for detaljer):

  • Kendte stærke inducere eller inhibitorer af CYP3A4/5, herunder grapefrugt, grapefrugthybrider, pummeloer, stjernefrugt og Sevilla-appelsiner
  • som har et snævert terapeutisk vindue og hovedsageligt metaboliseres gennem CYP3A4/5
  • Urtepræparater/medicin, kosttilskud. Acceptable kosttilskud omfatter multivitaminer, D-vitamin og calcium
  • Behandling med angiotensin-konverterende enzym (ACE) hæmmer
• Modtagelse af en levende vaccine inden for 30 dage før start af studielægemidlet. Eksempler på levende vacciner er: intranasal influenza, mæslinger, fåresyge, røde hunde, oral polio, BCG, gul feber, varicella og TY21a tyfusvacciner.

• Patienten modtager i øjeblikket eller har modtaget systemiske kortikosteroider ≤2 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er helt kommet sig over bivirkninger af en sådan behandling.

  • Følgende anvendelser af kortikosteroider er tilladt: enkeltdoser, topiske applikationer (f.eks. mod udslæt), inhalationsspray (f.eks. til obstruktive luftvejssygdomme), øjendråber eller lokale injektioner (f.eks. intraartikulære)

• Patienten modtager i øjeblikket warfarin eller anden coumarin-afledt antikoagulant til behandling, profylakse eller andet. Terapi med heparin, lavmolekylær heparin (LMWH) eller fondaparinux er tilladt.
• Behandling med et forsøgsmiddel inden for 30 dage før eller inden for 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af forsøgslægemidlet.
• Patient, der har modtaget strålebehandling ≤4 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, og som ikke er kommet sig til grad 1 eller bedre efter relaterede bivirkninger af en sådan behandling (undtagelser omfatter alopeci) og/eller hos hvem ≥25% af knoglemarven (Ellis, 1961) blev bestrålet.
• Patienten har fået foretaget en større operation inden for 14 dage før påbegyndelse af studielægemidlet eller er ikke kommet sig efter større bivirkninger (tumorbiopsi betragtes ikke som en større operation).
• Patienten er ikke kommet sig efter alle toksiciteter relateret til tidligere anticancerterapier til NCI-CTCAE version 4.03 Grad ≤1 (undtagelse fra dette kriterium: patienter med enhver grad af alopeci får lov til at deltage i undersøgelsen).
• Patient med en Child-Pugh-score B eller C. Se appendiks A.
• Patienten har en historie med manglende overholdelse af medicinsk regime eller manglende evne til at give samtykke.
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet defineres som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil ophør af graviditeten, bekræftet ved en positiv hCG-laboratorietest.

• Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen og i mindst 3 måneder efter afslutning af behandlingen. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi), total hysterektomi eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). Den vasektomiserede mandlige partner bør være den eneste partner for den pågældende patient
  • Brug af 1 yderst effektiv præventionsmetode og 1 ekstra (barriere)metode på samme tid

Meget effektive metoder: Intra-uterine anordninger (IUD), Hormonelle (p-piller/orale præventionsmidler, injicerbare præventionsmidler, præventionsplastre eller præventionsimplantater) Andre effektive metoder (barrieremetoder): Latexkondom, Diafragma med spermicid; Cervikal hætte; Svamp

• Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst seks uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
• Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager stoffet og i 21 dage efter behandlingens ophør og bør ikke blive far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomerede mænd for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske.

Inklusionskriterier Trin 2 (kun LMS-patienter):

- Patienter med leiomyosarkom skal have tumorer med intakt Rb som dokumenteret ved proteinekspression af IHC for at kunne deltage i undersøgelsen. Patienter uden tilstrækkeligt arkivvæv til testning vil ikke være berettigede. Se venligst afsnit 9.0 for yderligere detaljer om test og fortolkning af resultater. I tilfælde af, at en patient har forudgående sekventeringsinformation (dvs. gennem kommerciel test), der tyder på intakt Rb, kan patienten inkluderes i undersøgelsen fra sag til sag som bestemt af de principielle efterforskere. Patienten vil stadig være forpligtet til at indsende væv til Rb-bestemmelse ved IHC, men vil ikke skulle vente på disse resultater for at blive undersøgt.