Fase II-studie van ribociclib en everolimus bij gevorderd gededifferentieerd liposarcoom (DDL) en leiomyosarcoom (LMS)

Inclusiecriteria Stap 1:

• Mannelijke of vrouwelijke patiënten van 18 jaar of ouder.
• Patiënten moeten lokaal gevorderd, gemetastaseerd of refractair leiomyosarcoom of gededifferentieerd liposarcoom hebben.
• A) Patiënten die zijn opgenomen in het gededifferentieerde cohort hebben geen voorafgaande systemische therapie nodig (kunnen naïef zijn voor systemische therapie). B) Leiomyosarcoompatiënten moeten ten minste 1 eerdere systemische therapie hebben gehad (adjuvante/neoadjuvante therapie in curatieve setting niet meegerekend). Er is geen limiet aan het eerdere aantal therapieën voor beide cohorten.
• Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1
• Radiologisch of objectief bewijs van recidief of progressie op of na de laatste systemische therapie voorafgaand aan inschrijving.

• Tijd sinds de laatste eerdere therapie om onderliggende maligniteit te behandelen tot de start van het geneesmiddel:

  • Cytotoxische chemotherapie: langer dan de duur van de meest recente cyclus van het vorige regime (met een minimum van twee weken voor iedereen)
  • Biologische therapie (bijv. antilichamen): ≥ vier weken
  • ≥ 5 x t1/2 van een therapeutisch middel met kleine moleculen, hierboven niet anders gedefinieerd, met een minimum van 2 weken (inclusief aromataseremmers en tamoxifen).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0-1.
• De patiënt heeft de geïnformeerde toestemming (ICF) ondertekend voordat er screeningprocedures worden uitgevoerd en kan voldoen aan de protocolvereisten.

• Patiënt heeft een adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden bij screening:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5 × 109/l
  • Bloedplaatjes ≥100 × 109/L
  • Hemoglobine ≥9,0 g/dl
  • Kalium, totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine), magnesium, natrium en fosfor binnen normale limieten voor de instelling of gecorrigeerd tot binnen normale limieten met supplementen vóór de eerste dosis studiemedicatie
  • INR ≤1,5
  • Serumcreatinine <1,5 mg/dL of creatinineklaring ≥50 ml/min
  • Bij afwezigheid van levermetastasen, alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) <2,5 x ULN. Als de patiënt levermetastasen heeft, ALAT en ASAT <5 x ULN
  • Totaal bilirubine < ULN; of totaal bilirubine ≤3,0 x ULN of direct bilirubine ≤1,5 ​​x ULN bij patiënten met het goed gedocumenteerde syndroom van Gilbert.
  • Nuchtere plasmaglucose <140 mg/dl / 7,7 mmol/l en geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) ≤ 8% (aan beide criteria moet worden voldaan)
• Nuchter serumcholesterol ≤ 300 mg/dl of 7,75 mmol/L en nuchtere triglyceriden ≤ 2,5 × ULN. In het geval dat één of beide van deze drempels worden overschreden, kan de patiënt pas worden opgenomen nadat de statinetherapie is gestart en wanneer de bovengenoemde waarden zijn bereikt.
• Moet ribociclib en everolimus capsules/tabletten kunnen slikken.

Uitsluitingscriteria Stap 1:

• Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van Ribociclib of Everolimus.
• Eerdere behandeling met CDK4/6-remmers of mTOR-remmers.
• Patiënt heeft een gelijktijdige maligniteit of maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom, niet-melanomateuze huidkanker of curatief gereseceerde baarmoederhalskanker.

• Patiënten met betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS), tenzij ze aan ALLE volgende criteria voldoen:

  • Ten minste 4 weken vanaf voltooiing van de eerdere therapie (inclusief bestraling en/of operatie) tot het begin van de onderzoeksbehandeling
  • Klinisch stabiele CZS-tumor op het moment van screening en geen steroïden en/of enzyminducerende anti-epileptische medicatie voor hersenmetastasen.
• Patiënt heeft een stoornis van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of resectie van de dunne darm).
• Patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie (testen niet verplicht).
• De patiënt heeft een andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, onaanvaardbare veiligheidsrisico's zou veroorzaken, een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan de klinische studie of de naleving van het protocol in gevaar zou brengen (bijv. chronische pancreatitis, chronische actieve hepatitis, actieve onbehandelde of ongecontroleerde schimmel-, bacteriële of virale infecties, enz.).

• Klinisch significante, ongecontroleerde hartziekte en/of cardiale repolarisatieafwijking, waaronder een van de volgende:

  • Geschiedenis van angina pectoris, symptomatische pericarditis, coronaire bypass-transplantaat (CABG) of myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie
  • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50% zoals bepaald door Multiple Gated Acquisitie (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO) bij screening

  • Voorgeschiedenis van hartfalen, significante/symptomatische bradycardie, lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang-QT-syndroom of een van de volgende:

    • Bekend risico om het QT-interval te verlengen of Torsade's de Pointes te induceren.
    • Ongecorrigeerde hypomagnesiëmie of hypokaliëmie.
    • Systolische bloeddruk (SBD) >160 mmHg of <90 mmHg.
    • Bradycardie (hartslag <50 in rust), door ECG of polsslag.
    • Bij screening, onvermogen om het QTcF-interval op het ECG te bepalen (d.w.z.: onleesbaar of niet interpreteerbaar) of QTcF >450 (gebaseerd op een gemiddelde van 3 ECG's).

• Patiënt krijgt momenteel een van de volgende medicijnen en kan niet worden stopgezet 7 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel (zie Tabel 4 voor details):

  • Bekende sterke inductoren of remmers van CYP3A4/5, waaronder grapefruit, grapefruithybriden, pummelo's, sterfruit en Sevilla-sinaasappelen
  • Die een smal therapeutisch venster hebben en voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4/5
  • Kruidenpreparaten/medicijnen, voedingssupplementen. Aanvaardbare supplementen zijn multivitaminen, vitamine D en calcium
  • Behandeling met angiotensine-converting enzyme (ACE)-remmers
• Ontvangst van een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel. Voorbeelden van levende vaccins zijn: intranasale griep-, mazelen-, bof-, rubella-, orale polio-, BCG-, gelekoorts-, varicella- en TY21a-tyfusvaccins.

• Patiënt krijgt momenteel of heeft systemische corticosteroïden gekregen ≤2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, of die nog niet volledig hersteld is van de bijwerkingen van een dergelijke behandeling.

  • De volgende toepassingen van corticosteroïden zijn toegestaan: enkele doses, topische toepassingen (bijv. voor huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. voor obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulaire)

• Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan.
• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen vóór of binnen 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Patiënt die ≤4 weken radiotherapie heeft gekregen of beperkte veldstraling voor palliatie ≤2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, en die niet is hersteld tot Graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van een dergelijke therapie (uitzonderingen omvatten alopecia) en/of bij wie ≥25% van het beenmerg (Ellis, 1961) werd bestraald.
• Patiënt heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie ondergaan of is niet hersteld van ernstige bijwerkingen (tumorbiopsie wordt niet als een grote operatie beschouwd).
• Patiënt is niet hersteld van alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën volgens NCI-CTCAE versie 4.03 Graad ≤1 (uitzondering op dit criterium: patiënten met elke graad van alopecia mogen deelnemen aan het onderzoek).
• Patiënt met een Child-Pugh score B of C. Zie bijlage A.
• Patiënt heeft een geschiedenis van niet-naleving van het medische regime of het onvermogen om toestemming te verlenen.
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na voltooiing van de behandeling. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie), totale hysterectomie of afbinden van de eileiders hebben ondergaan, ten minste zes weken voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). De gesteriliseerde mannelijke partner moet de enige partner zijn voor die patiënt
  • Gebruik van 1 zeer effectieve anticonceptiemethode en 1 aanvullende (barrière)methode tegelijk

Zeer effectieve methoden: intra-uteriene apparaten (IUD), hormonaal (anticonceptiepillen/orale anticonceptiva, injecteerbare anticonceptiva, anticonceptiepleisters of anticonceptie-implantaten) Andere effectieve methoden (barrièremethoden): latexcondoom, diafragma met zaaddodend middel; Cervicale dop; Spons

• Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.
• Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het medicijn en gedurende 21 dagen na het stoppen van de behandeling, en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.

Inclusiecriteria Stap 2 (alleen LMS-patiënten):

- Patiënten met leiomyosarcoom moeten tumoren hebben met intacte Rb zoals gedocumenteerd door eiwitexpressie door IHC voor deelname aan de studie. Patiënten zonder voldoende archiefmateriaal voor testen komen niet in aanmerking. Zie sectie 9.0 voor meer informatie over testen en interpretatie van resultaten. In het geval dat een patiënt eerdere sequentiëringsinformatie heeft (d.w.z. via commerciële testen) die wijst op intacte Rb, kan de patiënt geval per geval in het onderzoek worden opgenomen, zoals bepaald door de hoofdonderzoekers. De patiënt moet nog steeds weefsel indienen voor Rb-bepaling door IHC, maar hoeft niet op deze resultaten te wachten voor deelname aan het onderzoek.