A Ribociclib és az Everolimus II. fázisú vizsgálata fejlett dedifferenciált liposzarkómában (DDL) és leiomyosarcomában (LMS)

Bevételi feltételek 1. lépés:

• 18 éves vagy idősebb férfi vagy női betegek.
• A betegeknek lokálisan előrehaladott, metasztatikus vagy refrakter leiomyosarcomában vagy dedifferenciált liposarcomában kell lenniük.
• A) A dedifferenciált kohorszba bevont betegeknek nincs szükségük előzetes szisztémás terápiára (lehet, hogy nem részesültek szisztémás terápiában). B) A Leiomyosarcomában szenvedő betegeknek legalább 1 korábbi szisztémás kezelésben kell részesülniük (nem tartalmazza a kuratív körülmények között végzett adjuváns/neoadjuváns terápiát). A terápiák korábbi számának nincs korlátozása egyik kohorszban sem.
• Mérhető betegség RECIST-enként 1.1
• Kiújulás vagy progresszió radiológiai vagy objektív bizonyítéka a felvétel előtti utolsó szisztémás terápia során vagy azt követően.

• A mögöttes rosszindulatú daganat kezelésére szolgáló utolsó kezelés óta eltelt idő a gyógyszer szedésének megkezdéséig:

  • Citotoxikus kemoterápia: hosszabb, mint az előző kezelési rend legutóbbi ciklusának időtartama (mindegyiknél legalább két hét)
  • Biológiai terápia (pl. antitestek): ≥ négy hét
  • ≥ 5 x t1/2 kis molekulájú, fent másként nem definiált terápiás hatás, legalább 2 héttel (beleértve az aromatáz inhibitorokat és a tamoxifent).
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota 0-1.
• A beteg a szűrési eljárások elvégzése előtt aláírta az informált hozzájárulást (ICF), és képes megfelelni a protokoll követelményeinek.

• A beteg megfelelő csontvelő- és szervfunkcióval rendelkezik, amint azt a következő laboratóriumi értékek határozzák meg a szűréskor:

  • Abszolút neutrofilszám ≥1,5 × 109/L
  • Vérlemezkék ≥100 × 109/L
  • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
  • Kálium, teljes kalcium (szérumalbuminra korrigálva), magnézium, nátrium és foszfor az intézményre vonatkozó normál határokon belül, vagy a normál határokon belülire korrigálva kiegészítőkkel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt
  • INR ≤1,5
  • Szérum kreatinin <1,5 mg/dl vagy kreatinin clearance ≥50 ml/perc
  • Májmetasztázisok hiányában az alanin-aminotranszferáz (ALT) és az aszpartát-aminotranszferáz (AST) a normálérték felső határának 2,5-szerese. Ha a betegnek májmetasztázisai vannak, az ALT és AST <5 x ULN
  • Összes bilirubin < ULN; vagy teljes bilirubin ≤ 3,0 x ULN vagy direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN jól dokumentált Gilbert-szindrómás betegeknél.
  • Éhgyomri plazma glükóz <140 mg/dl / 7,7 mmol/L és glikozilált hemoglobin (HbA1c) ≤ 8% (mindkét kritériumnak teljesülnie kell)
• Éhgyomri szérum koleszterinszint ≤ 300 mg/dl vagy 7,75 mmol/L és éhomi trigliceridek ≤ 2,5 × ULN. Ezen küszöbértékek egyikének vagy mindkét értékének túllépése esetén a beteg csak a sztatin-terápia megkezdése után, és a fent említett értékek elérése után vehetõ fel.
• Lenyelnie kell a ribociklibet és az everolimusz kapszulákat/tablettákat.

Kizárási kritériumok 1. lépés:

• A beteg ismert túlérzékenységet mutat a Ribociclib vagy az Everolimus bármely segédanyagával szemben.
• Korábbi kezelés CDK4/6-gátlókkal vagy mTOR-gátlókkal.
• A betegnek egyidejű rosszindulatú vagy rosszindulatú daganata van a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtti 3 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt, bazális vagy laphámsejtes karcinómát, nem melanomás bőrrákot vagy gyógyítólag reszekált méhnyakrákot.

• Központi idegrendszeri (CNS) érintett betegek, kivéve, ha megfelelnek az alábbi MINDEN feltételnek:

  • Legalább 4 hét az előző terápia befejezésétől (beleértve a sugárzást és/vagy műtétet) a vizsgálati kezelés megkezdéséig
  • Klinikailag stabil központi idegrendszeri daganat a szűrés idején, és nem kapott szteroidot és/vagy enzimindukáló epilepszia elleni gyógyszert agyi áttétek miatt.
• A páciens gyomor-bélrendszeri (GI) funkciójában vagy GI-betegségében szenved, amely jelentősen megváltoztathatja a vizsgált gyógyszerek felszívódását (például fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma vagy vékonybél reszekció).
• A betegnek ismert HIV-fertőzése van (a tesztelés nem kötelező).
• A betegnek bármilyen más egyidejűleg fennálló súlyos és/vagy kontrollálatlan egészségügyi állapota van, amely a vizsgáló megítélése szerint elfogadhatatlan biztonsági kockázatot jelentene, ellenjavallná a betegnek a klinikai vizsgálatban való részvételét vagy veszélyeztetné a protokollnak való megfelelést (pl. krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, krónikus aktív hepatitis, aktív, kezeletlen vagy nem kontrollált gombás, bakteriális vagy vírusos fertőzések stb.).

• Klinikailag jelentős, kontrollálatlan szívbetegség és/vagy szív repolarizációs rendellenessége, beleértve a következők bármelyikét:

  • Angina pectoris, tünetekkel járó pericarditis, coronaria bypass graft (CABG) vagy miokardiális infarktus a kórtörténetben a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül.
  • Dokumentált kardiomiopátia
  • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50%, többszörös kapuzott felvétel (MUGA) vizsgálattal vagy echokardiogrammal (ECHO) meghatározva a szűréskor

  • Az anamnézisben szereplő szívelégtelenség, jelentős/tünetekkel járó bradycardia, hosszú QT-szindróma, családi anamnézisben előfordult idiopátiás hirtelen halál vagy veleszületett hosszú QT-szindróma, vagy az alábbiak bármelyike:

    • Ismert kockázata a QT-intervallum megnyúlásának vagy a Torsade de Pointes kiváltásának.
    • Nem korrigált hypomagnesemia vagy hypokalaemia.
    • Szisztolés vérnyomás (SBP) >160 Hgmm vagy <90 Hgmm.
    • Bradycardia (nyugalmi pulzusszám <50), EKG vagy pulzus alapján.
    • A szűrés során képtelenség meghatározni a QTcF-intervallumot az EKG-n (azaz: nem olvasható vagy nem értelmezhető), vagy a QTcF >450 (3 EKG átlaga alapján).

• A beteg jelenleg a következő gyógyszerek bármelyikét kapja, és a vizsgálati gyógyszer szedésének megkezdése előtt 7 nappal nem lehet abbahagyni (a részletekért lásd a 4. táblázatot):

  • A CYP3A4/5 ismert erős induktorai vagy gátlói, beleértve a grapefruitot, a grapefruit hibrideket, a pummelókat, a csillaggyümölcsöt és a sevillai narancsot
  • Ezek szűk terápiás ablakkal rendelkeznek, és túlnyomórészt a CYP3A4/5-ön keresztül metabolizálódnak
  • Növényi készítmények/gyógyszerek, étrend-kiegészítők. Az elfogadható kiegészítők közé tartoznak a multivitaminok, a D-vitamin és a kalcium
  • Angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátló terápia
• Élő vakcina kézhezvétele a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 30 napon belül. Példák az élő vakcinákra: intranazális influenza, kanyaró, mumpsz, rubeola, orális gyermekbénulás, BCG, sárgaláz, varicella és TY21a tífusz elleni vakcinák.

• A beteg jelenleg szisztémás kortikoszteroidokat kap vagy kapott ≤2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy aki nem gyógyult teljesen fel az ilyen kezelés mellékhatásaiból.

  • A kortikoszteroidok következő alkalmazásai megengedettek: egyszeri adagok, helyi alkalmazás (pl. kiütések esetén), inhalációs spray (pl. obstruktív légúti betegségek esetén), szemcseppek vagy helyi injekciók (pl. intraartikulárisan)

• A beteg jelenleg warfarint vagy más kumarin eredetű véralvadásgátlót kap kezelés, megelőzés vagy egyéb célból. A heparinnal, alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH) vagy fondaparinuxszal végzett terápia megengedett.
• Kezelés vizsgálati szerrel a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 30 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb).
• Beteg, aki sugárkezelésben részesült ≤4 hétig, vagy korlátozott terepi besugárzást kapott palliáció céljából ≤2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, és aki nem gyógyult 1. vagy jobb fokozatra az ilyen terápia kapcsolódó mellékhatásaiból (kivétel az alopecia) és/vagy akinél A csontvelő ≥25%-át (Ellis, 1961) sugározták be.
• A betegen nagy műtéten esett át 14 napon belül a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt, vagy nem gyógyult fel a jelentős mellékhatásokból (a tumorbiopsziát nem tekintik jelentős műtétnek).
• A beteg nem gyógyult fel az összes toxicitásból, amely az NCI-CTCAE 4.03 verziójú, ≤1-es fokozatú korábbi rákellenes kezelésekkel kapcsolatos (kivétel e kritérium alól: bármely fokú alopeciában szenvedő betegek részt vehetnek a vizsgálatban).
• B vagy C Child-Pugh pontszámú beteg. Lásd az A függeléket.
• A beteg anamnézisében nem tartotta be az orvosi kezelési rendet, vagy képtelen volt beleegyezését megadni.
• Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, akiknél a terhesség a nőstény fogantatás utáni állapota a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív hCG laboratóriumi teszt igazol.

• Fogamzóképes korú nők, minden olyan nő, aki fiziológiailag képes teherbe esni, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és a kezelés befejezése után legalább 3 hónapig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

  • Teljes absztinencia, ha ez összhangban van a beteg preferált és szokásos életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
  • Nők sterilizálása (sebészeti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül), teljes méheltávolítás vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint-ellenőrzés igazolta
  • Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vasectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie a betegnek
  • 1 rendkívül hatékony fogamzásgátló módszer és 1 további (barrier) módszer egyidejű alkalmazása

Rendkívül hatékony módszerek: Méhen belüli eszközök (IUD), Hormonális (fogamzásgátló tabletták/orális fogamzásgátlók, injekciós fogamzásgátlók, fogamzásgátló tapaszok vagy fogamzásgátló implantátumok) Egyéb hatékony módszerek (barrier módszerek): Latex óvszer, Membrán spermiciddel; Nyaki sapka; Szivacs

• A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben), vagy legalább hat héttel ezelőtt műtéten esett át kétoldali petefészek-eltávolítás (histerectomiával vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát a hormonszint követése igazolja.
• Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha óvszert használnak a közösülés során a gyógyszer szedése alatt és a kezelés abbahagyása után 21 napig, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket. Az óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását.

Bevonási kritériumok 2. lépése (csak LMS betegek):

- A leiomyosarcomában szenvedő betegeknek ép Rb-vel rendelkező daganatokkal kell rendelkezniük, amint azt az IHC fehérjeexpressziója dokumentálja a vizsgálatba való belépéshez. Azok a betegek, akiknek nincs elegendő archív szövete a vizsgálathoz, nem jogosultak. A teszteléssel és az eredmények értelmezésével kapcsolatos további részletekért lásd a 9.0 szakaszt. Abban az esetben, ha egy beteg előzetes szekvenálási információval rendelkezik (azaz kereskedelmi vizsgálatokon keresztül), amelyek sértetlen Rb-re utalnak, a beteget eseti alapon bevonhatják a vizsgálatba, a fő vizsgálók meghatározása szerint. A páciensnek továbbra is be kell nyújtania szövetét az IHC-vel végzett Rb-meghatározáshoz, de nem kell megvárnia ezeket az eredményeket a vizsgálatba való belépéshez.