Sperimentazione di fase II di Ribociclib ed Everolimus nel liposarcoma dedifferenziato avanzato (DDL) e nel leiomiosarcoma (LMS)

Criteri di inclusione Fase 1:

• Pazienti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.
• I pazienti devono avere un leiomiosarcoma localmente avanzato, metastatico o refrattario o un liposarcoma dedifferenziato.
• A) I pazienti arruolati nella coorte dedifferenziata non richiedono una precedente terapia sistemica (possono essere naive alla terapia sistemica). B) I pazienti con leiomiosarcoma devono aver avuto almeno 1 precedente terapia sistemica (non include la terapia adiuvante/neoadiuvante in un contesto curativo). Non ci sono limiti al numero precedente di terapie per nessuna delle due coorti.
• Malattia misurabile secondo RECIST 1.1
• Evidenza radiologica o obiettiva di recidiva o progressione durante o dopo l'ultima terapia sistemica prima dell'arruolamento.

• Tempo trascorso dall'ultima terapia precedente per trattare la neoplasia sottostante all'inizio del trattamento:

  • Chemioterapia citotossica: maggiore della durata del ciclo più recente del regime precedente (con un minimo di due settimane per tutti)
  • Terapia biologica (ad esempio, anticorpi): ≥ quattro settimane
  • ≥ 5 x t1/2 di una piccola molecola terapeutica, non altrimenti definita sopra, con un minimo di 2 settimane (inclusi inibitori dell'aromatasi e tamoxifene).
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Il paziente ha firmato il consenso informato (ICF) prima di eseguire qualsiasi procedura di screening ed è in grado di rispettare i requisiti del protocollo.

• Il paziente presenta un'adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi, come definito dai seguenti valori di laboratorio allo screening:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 109/L
  • Piastrine ≥100 × 109/L
  • Emoglobina ≥9,0 g/dL
  • Potassio, calcio totale (corretto per l'albumina sierica), magnesio, sodio e fosforo entro i limiti normali per l'istituto o corretti entro i limiti normali con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio
  • EUR ≤1,5
  • Creatinina sierica <1,5 mg/dL o clearance della creatinina ≥50 mL/min
  • In assenza di metastasi epatiche, alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <2,5 x ULN. Se il paziente ha metastasi epatiche, ALT e AST <5 x ULN
  • Bilirubina totale < ULN; o bilirubina totale ≤3,0 x ULN o bilirubina diretta ≤1,5 ​​x ULN in pazienti con sindrome di Gilbert ben documentata.
  • Glicemia plasmatica a digiuno <140 mg/dL / 7,7 mmol/L ed Emoglobina glicosilata (HbA1c) ≤ 8% (devono essere soddisfatti entrambi i criteri)
• Colesterolo sierico a digiuno ≤ 300 mg/dl o 7,75 mmol/L e trigliceridi a digiuno ≤ 2,5 × ULN. In caso di superamento di una o entrambe queste soglie, il paziente potrà essere inserito solo dopo l'inizio della terapia con statine e al raggiungimento dei suddetti valori.
• Deve essere in grado di deglutire capsule/compresse di ribociclib ed everolimus.

Criteri di esclusione Fase 1:

• Il paziente ha una nota ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti di Ribociclib o Everolimus.
• Precedente trattamento con inibitori CDK4/6 o inibitori mTOR.
• - Il paziente presenta un tumore maligno o un tumore maligno concomitante entro 3 anni prima dell'inizio del farmaco in studio, ad eccezione di carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanomatoso o carcinoma cervicale resecato in modo curativo.

• Pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) a meno che non soddisfino TUTTI i seguenti criteri:

  • Almeno 4 settimane dal completamento della terapia precedente (incluse radiazioni e/o intervento chirurgico) all'inizio del trattamento in studio
  • Tumore del SNC clinicamente stabile al momento dello screening e non ricevente steroidi e/o farmaci antiepilettici induttori enzimatici per metastasi cerebrali.
• - Il paziente ha una compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o una malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio (ad es. Malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue).
• Il paziente ha una storia nota di infezione da HIV (test non obbligatorio).
• Il paziente presenta qualsiasi altra condizione medica concomitante grave e/o incontrollata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe causare rischi inaccettabili per la sicurezza, controindicare la partecipazione del paziente allo studio clinico o compromettere la conformità al protocollo (ad es. pancreatite cronica, epatite cronica attiva, infezioni fungine, batteriche o virali attive non trattate o non controllate, ecc.).

• Cardiopatia clinicamente significativa, incontrollata e/o anomalia della ripolarizzazione cardiaca, inclusa una delle seguenti:

  • - Storia di angina pectoris, pericardite sintomatica, bypass coronarico (CABG) o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l'ingresso nello studio.
  • Cardiomiopatia documentata
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% come determinato dalla scansione MUGA (Multiple Gated Acquisition) o dall'ecocardiogramma (ECHO) allo screening

  • Anamnesi di insufficienza cardiaca, bradicardia significativa/sintomatica, sindrome del QT lungo, anamnesi familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome congenita del QT lungo o una qualsiasi delle seguenti condizioni:

    • Rischio noto di prolungare l'intervallo QT o di indurre Torsade's de Pointes.
    • Ipomagnesemia o ipokaliemia non corretta.
    • Pressione arteriosa sistolica (SBP) >160 mmHg o <90 mmHg.
    • Bradicardia (frequenza cardiaca <50 a riposo), mediante ECG o polso.
    • Allo screening, incapacità di determinare l'intervallo QTcF sull'ECG (cioè: illeggibile o non interpretabile) o QTcF >450 (basato su una media di 3 ECG).

• Il paziente sta attualmente ricevendo uno dei seguenti farmaci e non può essere interrotto 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio (vedere la Tabella 4 per i dettagli):

  • Forti induttori o inibitori noti del CYP3A4/5, tra cui pompelmo, ibridi di pompelmo, pummelos, carambola e arance di Siviglia
  • Hanno una finestra terapeutica ristretta e sono prevalentemente metabolizzati attraverso il CYP3A4/5
  • Preparati erboristici/medicinali, integratori alimentari. Gli integratori accettabili includono multivitaminici, vitamina D e calcio
  • Terapia con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE).
• Ricezione di un vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi sono: influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, BCG, febbre gialla, varicella e tifo TY21a.

• - Il paziente sta attualmente ricevendo o ha ricevuto corticosteroidi sistemici ≤2 settimane prima di iniziare il farmaco in studio o che non si è completamente ripreso dagli effetti collaterali di tale trattamento.

  • Sono consentiti i seguenti usi di corticosteroidi: dosi singole, applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray inalatori (ad es. per malattie ostruttive delle vie respiratorie), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari)

• Il paziente sta attualmente ricevendo warfarin o altri anticoagulanti cumarinici per il trattamento, la profilassi o altro. È consentita la terapia con eparina, eparina a basso peso molecolare (LMWH) o fondaparinux.
• Trattamento con un agente sperimentale entro 30 giorni prima o entro 5 emivite (qualunque sia più lunga) prima della prima dose del farmaco in studio.
• Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ≤4 settimane o radiazioni a campo limitato per la palliazione ≤2 settimane prima di iniziare il farmaco in studio e che non si sono ripresi al Grado 1 o migliore dagli effetti collaterali correlati di tale terapia (le eccezioni includono l'alopecia) e/o in cui ≥25% del midollo osseo (Ellis, 1961) è stato irradiato.
• - Il paziente ha subito un intervento chirurgico maggiore nei 14 giorni precedenti l'inizio del farmaco oggetto dello studio o non si è ripreso dai principali effetti collaterali (la biopsia del tumore non è considerata un intervento chirurgico maggiore).
• Il paziente non si è ripreso da tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali al grado NCI-CTCAE versione 4.03 ≤1 (eccezione a questo criterio: i pazienti con qualsiasi grado di alopecia possono entrare nello studio).
• Paziente con punteggio Child-Pugh B o C. Vedere Appendice A.
• Il paziente ha una storia di non conformità al regime medico o incapacità di concedere il consenso.
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una femmina dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hCG positivo.

• Donne in età fertile, definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo il completamento del trattamento. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia), isterectomia totale o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente
  • Uso di 1 metodo contraccettivo altamente efficace e 1 metodo aggiuntivo (barriera) contemporaneamente

Metodi altamente efficaci: dispositivi intrauterini (IUD), ormonali (pillole anticoncezionali/contraccettivi orali, contraccettivi iniettabili, cerotti contraccettivi o impianti contraccettivi) Altri metodi efficaci (metodi di barriera): preservativo in lattice, diaframma con spermicida; Cappuccio cervicale; Spugna

• Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia bilaterale chirurgica (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile.
• I maschi sessualmente attivi a meno che non utilizzino il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 21 giorni dopo l'interruzione del trattamento e non devono procreare in questo periodo. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale.

Criterio di inclusione Fase 2 (solo pazienti LMS):

- I pazienti con leiomiosarcoma devono avere tumori con Rb intatto come documentato dall'espressione proteica da IHC per l'ingresso nello studio. I pazienti senza tessuto d'archivio sufficiente per il test non saranno idonei. Consultare la Sezione 9.0 per ulteriori dettagli sui test e sull'interpretazione dei risultati. Nel caso in cui un paziente disponga di informazioni di sequenziamento precedenti (ad es. attraverso test commerciali) indicative di Rb intatto, il paziente può essere incluso nello studio caso per caso, come determinato dai ricercatori principali. Il paziente dovrà comunque inviare il tessuto per la determinazione dell'Rb mediante IHC, ma non dovrà attendere questi risultati per l'ingresso nello studio.