Phase-II-Studie mit Ribociclib und Everolimus bei fortgeschrittenem dedifferenziertem Liposarkom (DDL) und Leiomyosarkom (LMS)

Einschlusskriterien Schritt 1:

• Männliche oder weibliche Patienten ab 18 Jahren.
• Die Patienten müssen ein lokal fortgeschrittenes, metastasiertes oder refraktäres Leiomyosarkom oder dedifferenziertes Liposarkom haben.
• A) Patienten, die in die dedifferenzierte Kohorte aufgenommen wurden, benötigen keine vorherige systemische Therapie (möglicherweise ohne systemische Therapie). B) Leiomyosarkom-Patienten müssen mindestens 1 vorherige systemische Therapie erhalten haben (schließt keine adjuvante/neoadjuvante Therapie in einem kurativen Setting ein). Es gibt keine Begrenzung der vorherigen Anzahl von Therapien für beide Kohorten.
• Messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1
• Radiologischer oder objektiver Nachweis eines Wiederauftretens oder Fortschreitens bei oder nach der letzten systemischen Therapie vor der Einschreibung.

• Zeit seit der letzten vorherigen Therapie zur Behandlung der zugrunde liegenden Malignität bis zum Beginn des Medikaments:

  • Zytotoxische Chemotherapie: länger als die Dauer des letzten Zyklus des vorherigen Regimes (mit mindestens zwei Wochen für alle)
  • Biologische Therapie (z. B. Antikörper): ≥ vier Wochen
  • ≥ 5 x t1/2 eines niedermolekularen Therapeutikums, oben nicht anderweitig definiert, mit mindestens 2 Wochen (einschließlich Aromatasehemmer und Tamoxifen).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Der Patient hat die Einverständniserklärung (ICF) unterzeichnet, bevor Screening-Verfahren durchgeführt werden, und ist in der Lage, die Protokollanforderungen zu erfüllen.

• Der Patient hat eine angemessene Knochenmark- und Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte beim Screening definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l
  • Blutplättchen ≥100 × 109/l
  • Hämoglobin ≥9,0 g/dl
  • Kalium, Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin), Magnesium, Natrium und Phosphor innerhalb der normalen Grenzen für die Institution oder korrigiert auf innerhalb der normalen Grenzen mit Nahrungsergänzungsmitteln vor der ersten Dosis der Studienmedikation
  • INR ≤1,5
  • Serum-Kreatinin < 1,5 mg/dl oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
  • In Abwesenheit von Lebermetastasen, Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 2,5 x ULN. Wenn der Patient Lebermetastasen hat, ALT und AST < 5 x ULN
  • Gesamtbilirubin < ULN; oder Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ 1,5 x ULN bei Patienten mit gut dokumentiertem Gilbert-Syndrom.
  • Nüchtern-Plasmaglukose < 140 mg/dL / 7,7 mmol/L und glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) ≤ 8 % (beide Kriterien müssen erfüllt sein)
• Nüchtern-Serumcholesterin ≤ 300 mg/dl oder 7,75 mmol/l und Nüchtern-Triglyceride ≤ 2,5 × ULN. Falls einer oder beide dieser Schwellenwerte überschritten werden, kann der Patient erst nach Beginn der Statintherapie und wenn die oben genannten Werte erreicht wurden, aufgenommen werden.
• Muss in der Lage sein, Ribociclib- und Everolimus-Kapseln/Tabletten zu schlucken.

Ausschlusskriterien Schritt 1:

• Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der sonstigen Bestandteile von Ribociclib oder Everolimus.
• Vorherige Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren oder mTOR-Inhibitoren.
• Der Patient hat eine gleichzeitige Malignität oder eine Malignität innerhalb von 3 Jahren vor Beginn des Studienmedikaments, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, nicht-melanomösem Hautkrebs oder kurativ reseziertem Gebärmutterhalskrebs.

• Patienten mit Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), es sei denn, sie erfüllen ALLE der folgenden Kriterien:

  • Mindestens 4 Wochen vom Abschluss der vorherigen Therapie (einschließlich Bestrahlung und/oder Operation) bis zum Beginn der Studienbehandlung
  • Klinisch stabiler ZNS-Tumor zum Zeitpunkt des Screenings und keine Behandlung mit Steroiden und/oder enzyminduzierenden Antiepileptika gegen Hirnmetastasen.
• Der Patient hat eine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion).
• Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion (Test nicht obligatorisch).
• Der Patient leidet gleichzeitig unter einer anderen schweren und/oder unkontrollierten Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen, eine Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie kontraindizieren oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen würde (z. chronische Pankreatitis, chronisch aktive Hepatitis, aktive unbehandelte oder unkontrollierte Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektionen usw.).

• Klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kardiale Repolarisationsanomalie, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte von Angina pectoris, symptomatischer Perikarditis, Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt.
  • Dokumentierte Kardiomyopathie
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) beim Screening

  • Vorgeschichte von Herzinsuffizienz, signifikanter/symptomatischer Bradykardie, Long-QT-Syndrom, familiärer Vorgeschichte von idiopathischem plötzlichem Tod oder angeborenem Long-QT-Syndrom oder einer der folgenden Erkrankungen:

    • Bekanntes Risiko, das QT-Intervall zu verlängern oder Torsade de Pointes zu induzieren.
    • Unkorrigierte Hypomagnesiämie oder Hypokaliämie.
    • Systolischer Blutdruck (SBP) >160 mmHg oder <90 mmHg.
    • Bradykardie (Herzfrequenz <50 im Ruhezustand), per EKG oder Puls.
    • Beim Screening Unfähigkeit, das QTcF-Intervall im EKG zu bestimmen (d. h.: nicht lesbar oder nicht interpretierbar) oder QTcF > 450 (basierend auf einem Mittelwert von 3 EKGs).

• Der Patient erhält derzeit eines der folgenden Medikamente und kann 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation nicht abgesetzt werden (Einzelheiten siehe Tabelle 4):

  • Bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4/5, einschließlich Grapefruit, Grapefruit-Hybride, Pummelos, Sternfrucht und Sevilla-Orangen
  • Die ein enges therapeutisches Fenster haben und überwiegend über CYP3A4/5 metabolisiert werden
  • Kräuterpräparate/Medikamente, Nahrungsergänzungsmittel. Akzeptable Nahrungsergänzungsmittel sind Multivitamine, Vitamin D und Kalzium
  • Therapie mit Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor Beginn des Studienmedikaments. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind: intranasale Influenza-, Masern-, Mumps-, Röteln-, orale Polio-, BCG-, Gelbfieber-, Windpocken- und TY21a-Typhus-Impfstoffe.

• Der Patient erhält oder hat derzeit systemische Kortikosteroide ≤2 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments erhalten oder sich von den Nebenwirkungen einer solchen Behandlung nicht vollständig erholt.

  • Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind erlaubt: Einzeldosen, topische Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), inhalative Sprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär).

• Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen vor oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Patienten, die vor Beginn der Studienmedikation eine Strahlentherapie von ≤4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Palliation von ≤2 Wochen erhalten haben und die sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie (Ausnahmen umfassen Alopezie) nicht auf Grad 1 oder besser erholt haben und/oder bei denen ≥25 % des Knochenmarks (Ellis, 1961) wurden bestrahlt.
• Der Patient hatte innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament eine größere Operation oder hat sich von den schwerwiegenden Nebenwirkungen nicht erholt (eine Tumorbiopsie wird nicht als größere Operation betrachtet).
• Der Patient hat sich nicht von allen Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Krebstherapien auf NCI-CTCAE Version 4.03 Grad ≤1 erholt (Ausnahme von diesem Kriterium: Patienten mit Alopezie jeden Grades dürfen an der Studie teilnehmen).
• Patient mit Child-Pugh-Score B oder C. Siehe Anhang A.
• Der Patient hat eine Vorgeschichte von Nichteinhaltung des medizinischen Regimes oder Unfähigkeit, seine Zustimmung zu erteilen.
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest.

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der gesamten Studie und für mindestens 3 Monate nach Abschluss der Behandlung hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Vollständige Abstinenz, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie), totale Hysterektomie oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Der vasektomierte männliche Partner sollte der einzige Partner für diesen Patienten sein
  • Gleichzeitige Anwendung von 1 hochwirksamen Verhütungsmethode und 1 zusätzlichen (Barriere-)Methode

Hochwirksame Methoden: Intrauterinpessar (IUP), Hormonal (Antibabypille/orale Kontrazeptiva, injizierbare Kontrazeptiva, Verhütungspflaster oder Verhütungsimplantate) Andere wirksame Methoden (Barrieremethoden): Latexkondom, Diaphragma mit Spermizid; Gebärmutterhalskappe; Schwamm

• Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich vor mindestens sechs Wochen einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
• Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie benutzen während der Einnahme des Medikaments und für 21 Tage nach Beendigung der Behandlung ein Kondom und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.

Einschlusskriterien Schritt 2 (nur LMS-Patienten):

- Patienten mit Leiomyosarkom müssen Tumore mit intaktem Rb haben, wie durch Proteinexpression durch IHC für den Studieneintritt dokumentiert. Patienten ohne ausreichendes Archivgewebe zum Testen kommen nicht in Frage. Siehe Abschnitt 9.0 für weitere Einzelheiten zum Testen und zur Interpretation der Ergebnisse. Für den Fall, dass ein Patient frühere Sequenzierungsinformationen (z. B. durch kommerzielle Tests) hat, die auf intaktes Rb hindeuten, kann der Patient von Fall zu Fall in die Studie aufgenommen werden, wie von den leitenden Prüfärzten festgelegt. Der Patient muss weiterhin Gewebe zur Rb-Bestimmung durch IHC einreichen, muss jedoch nicht auf diese Ergebnisse für die Aufnahme in die Studie warten.