Испытание фазы II рибоциклиба и эверолимуса при распространенной дедифференцированной липосаркоме (DDL) и лейомиосаркоме (LMS)

Критерии включения Шаг 1:

• Пациенты мужского или женского пола в возрасте 18 лет и старше.
• У пациентов должна быть местно-распространенная, метастатическая или рефрактерная лейомиосаркома или дедифференцированная липосаркома.
• А) Пациенты, включенные в дедифференцированную когорту, не нуждаются в предшествующей системной терапии (могут не получать системную терапию). B) Пациенты с лейомиосаркомой должны пройти по крайней мере 1 предшествующую системную терапию (не включает адъювантную/неоадъювантную терапию в лечебных условиях). Нет ограничений на предшествующее количество терапий для любой когорты.
• Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST 1.1
• Рентгенологические или объективные доказательства рецидива или прогрессирования во время или после последней системной терапии перед включением в исследование.

• Время с момента последней предшествующей терапии для лечения основного злокачественного новообразования до начала приема препарата:

  • Цитотоксическая химиотерапия: больше, чем продолжительность самого последнего цикла предыдущей схемы (минимум две недели для всех)
  • Биологическая терапия (например, антитела): ≥ четырех недель
  • ≥ 5 x t1/2 низкомолекулярных терапевтических средств, не указанных выше, в течение как минимум 2 недель (включая ингибиторы ароматазы и тамоксифен).
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
• Пациент подписал информированное согласие (ICF) до выполнения любых процедур скрининга и может соблюдать требования протокола.

• У пациента адекватная функция костного мозга и органов, определяемая следующими лабораторными показателями при скрининге:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5 × 109/л
  • Тромбоциты ≥100 × 109/л
  • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
  • Калий, общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин), магний, натрий и фосфор в пределах нормы для учреждения или с поправкой на норму с добавками перед первой дозой исследуемого препарата
  • МНО ≤1,5
  • Креатинин сыворотки <1,5 мг/дл или клиренс креатинина ≥50 мл/мин
  • При отсутствии метастазов в печень аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) <2,5 х ВГН. Если у пациента есть метастазы в печень, АЛТ и АСТ <5 x ВГН
  • Общий билирубин <ВГН; или общий билирубин ≤3,0 x ВГН или прямой билирубин ≤1,5 ​​x ВГН у пациентов с хорошо документированным синдромом Жильбера.
  • Глюкоза плазмы натощак <140 мг/дл/7,7 ммоль/л и гликозилированный гемоглобин (HbA1c) ≤ 8% (оба критерия должны быть соблюдены)
• Холестерин сыворотки натощак ≤ 300 мг/дл или 7,75 ммоль/л и триглицериды натощак ≤ 2,5 × ВГН. В случае превышения одного или обоих этих пороговых значений пациент может быть включен только после начала терапии статинами и достижения вышеуказанных значений.
• Должен уметь проглатывать капсулы/таблетки рибоциклиба и эверолимуса.

Критерии исключения Шаг 1:

• Пациент имеет известную гиперчувствительность к любому из вспомогательных веществ рибоциклиба или эверолимуса.
• Предшествующее лечение ингибиторами CDK4/6 или ингибиторами mTOR.
• У пациента имеется сопутствующее злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в течение 3 лет до начала приема исследуемого препарата, за исключением адекватно пролеченной базально- или плоскоклеточной карциномы, немеланоматозного рака кожи или радикально удаленного рака шейки матки.

• Пациенты с поражением центральной нервной системы (ЦНС), если они не соответствуют ВСЕМ из следующих критериев:

  • Не менее 4 недель с момента завершения предшествующей терапии (включая лучевую терапию и/или хирургическое вмешательство) до начала исследуемого лечения.
  • Клинически стабильная опухоль ЦНС на момент скрининга и отсутствие приема стероидов и/или фермент-индуцирующих противоэпилептических препаратов по поводу метастазов в головной мозг.
• У пациента имеется нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки).
• У пациента имеется известная история ВИЧ-инфекции (тестирование не является обязательным).
• У пациента имеется какое-либо другое сопутствующее тяжелое и/или неконтролируемое заболевание, которое, по мнению исследователя, может вызвать неприемлемый риск для безопасности, противопоказание для участия пациента в клиническом исследовании или поставить под угрозу соблюдение протокола (например, хронический панкреатит, хронический активный гепатит, активные нелеченые или неконтролируемые грибковые, бактериальные или вирусные инфекции и др.).

• Клинически значимое, неконтролируемое заболевание сердца и/или нарушение сердечной реполяризации, включая любое из следующего:

  • История стенокардии, симптоматического перикардита, аортокоронарного шунтирования (АКШ) или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование.
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%, как определено с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО) при скрининге

  • Сердечная недостаточность в анамнезе, выраженная/симптоматическая брадикардия, синдром удлиненного интервала QT, идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе или врожденный синдром удлиненного интервала QT или любой из следующих признаков:

    • Известный риск удлинения интервала QT или развития синдрома Torsade de Pointes.
    • Некорригированная гипомагниемия или гипокалиемия.
    • Систолическое артериальное давление (САД) >160 мм рт.ст. или <90 мм рт.ст.
    • Брадикардия (частота сердечных сокращений <50 в покое), по данным ЭКГ или пульса.
    • При скрининге невозможно определить интервал QTcF на ЭКГ (т. е. нечитаемый или не поддающийся интерпретации) или QTcF>450 (на основе среднего значения 3 ЭКГ).

• В настоящее время пациент получает любой из следующих препаратов, и его прием нельзя прекращать за 7 дней до начала приема исследуемого препарата (подробности см. в Таблице 4):

  • Известные сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4/5, включая грейпфрут, гибриды грейпфрута, помело, карамболу и севильские апельсины.
  • Имеют узкое терапевтическое окно и преимущественно метаболизируются через CYP3A4/5.
  • Травяные препараты/лекарства, БАДы. Приемлемые добавки включают поливитамины, витамин D и кальций.
  • Терапия ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
• Получение живой вакцины в течение 30 дней до начала приема исследуемого препарата. Примерами живых вакцин являются интраназальные вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, орального полиомиелита, БЦЖ, желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа TY21a.

• Пациент в настоящее время получает или получал системные кортикостероиды ≤2 недель до начала приема исследуемого препарата или не полностью оправился от побочных эффектов такого лечения.

  • Разрешены следующие виды применения кортикостероидов: разовые дозы, местное применение (например, при сыпи), аэрозоли для ингаляций (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные)

• В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт на основе кумарина для лечения, профилактики или иным образом. Допускается терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом.
• Лечение исследуемым препаратом в течение 30 дней до или в течение 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) перед введением первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты, которые получали лучевую терапию ≤4 недель или ограниченное поле облучения для паллиативной терапии ≤2 недель до начала приема исследуемого препарата, и которые не восстановились до степени 1 или лучше от сопутствующих побочных эффектов такой терапии (исключения включают алопецию) и/или у которых Было облучено ≥25% костного мозга (Ellis, 1961).
• Пациент перенес серьезную операцию в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата или не оправился от серьезных побочных эффектов (биопсия опухоли не считается серьезной операцией).
• Пациент не оправился от всех видов токсичности, связанных с предшествующей противоопухолевой терапией, до NCI-CTCAE версии 4.03, степень ≤1 (Исключение из этого критерия: пациенты с любой степенью алопеции допускаются к участию в исследовании).
• Пациент с оценкой по шкале Чайлд-Пью B или C. См. Приложение A.
• Пациент имеет историю несоблюдения режима лечения или неспособности дать согласие.
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на ХГЧ.

• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение как минимум 3 месяцев после завершения лечения. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Женская стерилизация (перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее), тотальную гистерэктомию или перевязку маточных труб не менее чем за шесть недель до начала лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.
  • Использование 1 высокоэффективного метода контрацепции и 1 дополнительного (барьерного) метода одновременно

Высокоэффективные методы: Внутриматочные средства (ВМС), Гормональные (противозачаточные таблетки/оральные контрацептивы, инъекционные контрацептивы, противозачаточные пластыри или контрацептивные имплантаты) Другие эффективные методы (барьерные методы): Латексный презерватив, Диафрагма со спермицидом; Шейный колпачок; Губка

• Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
• Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 21 дня после прекращения лечения, и не должны иметь ребенка в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.

Критерии включения. Шаг 2 (только для пациентов с лейомиосаркомой):

- Пациенты с лейомиосаркомой должны иметь опухоли с интактным Rb, что подтверждается экспрессией белка с помощью IHC для включения в исследование. Пациенты без достаточного количества архивной ткани для тестирования не будут иметь права. См. раздел 9.0 для получения дополнительной информации о тестировании и интерпретации результатов. В случае, если у пациента есть предварительная информация о секвенировании (т. е. в результате коммерческого тестирования), свидетельствующая об интактном Rb, пациент может быть включен в исследование в каждом конкретном случае, как это будет определено главными исследователями. Пациент по-прежнему должен будет представить ткань для определения Rb с помощью ИГХ, но ему не нужно будет ждать этих результатов для включения в исследование.