Restriction calorique et exercice pour se protéger des effets toxiques de l'anthracycline (CREATE)

Question de recherche : Existe-t-il une intervention pratique, largement disponible et non pharmacologique qui peut être utilisée pour réduire les effets néfastes du traitement aux anthracyclines afin d'améliorer la santé cardiovasculaire et le bien-être des patientes atteintes d'un cancer du sein ?

Hypothèse principale : l'application à court terme d'exercices aérobies ou de restriction calorique avant les traitements de chimiothérapie aux anthracyclines pour le cancer du sein réduira les effets néfastes des anthracyclines sur le cœur, les vaisseaux et les muscles squelettiques.

Hypothèse exploratoire : ces interventions renforceront les effets anticancéreux des anthracyclines et/ou réduiront les effets néfastes des anthracyclines sur la qualité de vie liée à la santé.

Objectifs principaux de l'étude : étudier l'effet d'une seule séance d'exercice aérobie effectuée 24 heures avant le traitement aux anthracyclines et l'effet d'une restriction calorique de 50 % pendant 48 heures avant le traitement aux anthracyclines par rapport au contrôle des soins habituels. Plus précisément, nous mesurerons les effets de l'intervention sur :

I) Structure et fonction cardiaques : 1) NT-proBNP circulant (les interventions atténueront l'augmentation indésirable de ce marqueur pronostique du développement d'une cardiotoxicité ultérieure) ; 2) réserve de fraction d'éjection ventriculaire gauche (les interventions atténueront la réduction indésirable de la capacité à augmenter la fonction cardiaque avec un défi d'exercice) et 3) cartographie cardiaque T1 (les interventions atténueront l'augmentation indésirable de ce marqueur de formation de fibrose myocardique)

II) Fonction vasculaire : 1) Distensibilité aortique (repos) (les interventions atténueront l'augmentation indésirable de la rigidité vasculaire)

III) Structure et fonction du muscle squelettique : 1) consommation d'oxygène du muscle squelettique 2) extraction d'oxygène du muscle squelettique (les interventions atténueront la perte indésirable de consommation d'oxygène, extraction au pic d'exercice et pendant la récupération) et 3) masse et qualité du muscle squelettique (les interventions atténueront perte indésirable de masse et de qualité des muscles squelettiques).

Objectifs de l'étude exploratoire : étudier les effets de ces interventions par rapport au groupe témoin sur : 1) la taille de la tumeur à la fin du traitement chez les patients néoadjuvants (les interventions réduiront la taille de la tumeur) et 2) la qualité de vie et la fatigue à la fin du traitement et une un an après le traitement (les interventions amélioreront la qualité de vie et la fatigue) et 3) les résultats cliniques cardiaques et cancéreux à long terme.

Conception et Recrutement :

Cette étude sera un essai contrôlé randomisé à trois bras portant sur cinquante-six patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade précoce recevant un traitement de chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante contenant de l'anthracycline. Après l'achèvement de l'évaluation de base, les participants seront randomisés dans l'un des trois groupes qui : 1) effectueront une séance d'exercices aérobiques d'intensité vigoureuse supervisée 24 heures avant chaque traitement à l'anthracycline ; 2) limiter leur apport calorique de 50 % pendant 48 heures avant chaque soin ; ou 3) condition de contrôle recevant uniquement des soins oncologiques habituels. Les participants seront recrutés sur recommandation d'un oncologue du Cross Cancer Institute.

Détermination de la taille de l'échantillon :

L'IRM cardiaque est extrêmement reproductible et donc sensible à la détection des changements de fraction d'éjection. Il a été démontré précédemment que n = 15 patients sont nécessaires pour détecter un changement de 3 points de pourcentage de la fraction d'éjection au repos avec l'IRM cardiaque, une réduction de 85 % de la taille de l'échantillon nécessaire pour détecter le même changement en utilisant l'échocardiographie. En utilisant une taille d'échantillon n = 15 par groupe pour une conception à trois bras et à trois mesures répétées, il y a> 90% de puissance pour détecter une taille d'effet moyenne à p = 0,05 (G * Power Version 3.0.10, F-test avec des mesures répétées et un plan factoriel intra-entre-deux). Le résultat principal de l'étude actuelle, la réserve de fraction d'éjection (fraction d'éjection maximale moins fraction d'éjection au repos) devrait être plus sensible que la fraction d'éjection au repos et, par conséquent, cette taille d'échantillon devrait détecter une différence entre les groupes d'intervention et le groupe témoin. Nous inscrirons n = 56 au total (n = 18-19 par groupe) pour permettre un taux de 20% d'abandon, de décès et de difficultés techniques.

Méthodes statistiques:

Compte tenu de la conception de l'étude longitudinale avec des données recueillies à 3 points dans le temps pour chaque sujet, une analyse de modèle mixte linéaire qui comprend à la fois des effets fixes et aléatoires, avec une approche en intention de traiter sera utilisée. Les mesures répétées sur un seul sujet aboutissent à des données de résultats corrélées, et les effets aléatoires permettent de modéliser explicitement cette corrélation. Un avantage supplémentaire est qu'il permet des données manquantes sur un sujet sans supprimer toutes les données pour ce sujet. Le modèle permet également de tester des covariables et peut inclure des covariables variant dans le temps (par ex. traitements reçus après les anthracyclines). Une hypothèse des modèles mixtes est que les résidus du modèle sont normalement distribués. Les données pilotes indiquent que cette hypothèse sera valable pour cette étude. Si ce n'est pas le cas, une analyse de modèle mixte linéaire généralisé, qui peut s'adapter à d'autres distributions, sera utilisée. Toutes les analyses seront effectuées à l'aide de SPSS 24.0.

Une analyse intermédiaire de la fraction d'éjection au repos uniquement (paramètre standard utilisé pour surveiller la cardiotoxicité dans la pratique de l'oncologie) sera effectuée par un statisticien rémunéré non associé à l'étude. La fraction d'éjection au repos sera comparée entre les groupes après l'achèvement de l'évaluation de fin de traitement pour les trente premiers participants. Une deuxième analyse intermédiaire sera effectuée sur suggestion du statisticien.