热量限制和锻炼以防止蒽环类药物的毒性作用 (CREATE)

研究问题：是否有一种实用的、广泛可用的非药物干预措施可用于减少蒽环类药物治疗的不利影响，从而改善乳腺癌患者的心血管健康和福祉？

主要假设：在对乳腺癌进行蒽环类化学疗法治疗之前，短期进行有氧运动或热量限制将减少蒽环类药物对心脏、血管和骨骼肌的不利影响。

探索性假设：这些干预措施将增强蒽环类药物的抗癌作用和/或减少蒽环类药物对健康相关生活质量的不利影响。

主要研究目的：调查在蒽环类药物治疗前 24 小时进行的单次有氧运动的效果，以及在蒽环类药物治疗前 48 小时限制 50% 热量相对于常规护理对照的效果。 具体来说，我们将衡量干预效果：

I) 心脏结构和功能：1) 循环 NT-proBNP（干预措施将减轻这种后来心脏毒性发展的预后标志物的不必要增加）； 2) 左心室射血分数储备（干预措施将减轻运动挑战增强心脏功能的能力的不必要降低）和 3) 心脏 T1 映射（干预措施将减轻这种心肌纤维化形成标志物的不必要增加）

II) 血管功能：1) 主动脉扩张性（休息）（干预将减轻血管僵硬的不必要增加）

III) 骨骼肌结构和功能：1) 骨骼肌耗氧量 2) 骨骼肌耗氧量（干预措施将减轻不必要的耗氧量损失，运动高峰期和恢复期的耗氧量）和 3) 骨骼肌质量和质量（干预措施将减轻骨骼肌质量和质量的不必要损失）。

探索性研究目的：调查这些干预措施相对于对照组对以下方面的影响：1) 新辅助患者治疗结束时的肿瘤大小（干预措施将减小肿瘤大小）和 2) 治疗结束时的生活质量和疲劳，以及一项治疗后一年（干预将改善生活质量和疲劳）和 3）长期临床心脏和癌症结果。

设计与招聘：

这项研究将是一项三臂随机对照试验，对象是 56 名接受辅助或新辅助含蒽环类药物化疗的早期乳腺癌患者。 完成基线评估后，参与者将随机分配到三组中的一组，他们将： 1) 在每次蒽环类药物治疗前 24 小时完成有监督的高强度有氧运动； 2) 在每次治疗前 48 小时内将他们的热量摄入限制在 50%；或 3) 仅接受肿瘤学常规护理的控制条件。 将通过 Cross Cancer Institute 的肿瘤学家推荐招募参与者。

样本量确定：

心脏 MRI 具有极高的可重复性，因此对检测射血分数的变化非常敏感。 先前已经证明，n=15 名患者需要用心脏 MRI 检测静息射血分数 3 个百分点的变化，使用超声心动图检测相同变化所需的样本量减少 85%。 对于三臂、三次重复测量设计，每组使用 n=15 的样本大小，在 p=0.05（G*Power 版本 3.0.10，G*Power 版本 3.0.10， 具有重复测量和组间因子设计的 F 检验）。 当前研究的主要结果，射血分数储备（峰值射血分数减去静息射血分数）预计比静息射血分数更敏感，因此该样本量预计可以检测干预组和对照组之间的差异。 我们将招收 n=56 人（每组 n=18-19 人），以允许 20% 的辍学、死亡和技术困难。

统计方法：

鉴于纵向研究设计在每个受试者的 3 个时间点收集数据，将使用线性混合模型分析，包括固定效应和随机效应，并采用意向治疗方法。 对单个受试者的重复测量会产生相关的结果数据，而随机效应允许对这种相关性进行明确建模。 另一个优点是它允许在不删除该主题的所有数据的情况下丢失关于该主题的数据。 该模型还允许测试协变量，并且可以包括随时间变化的协变量（例如 接受蒽环类药物后的治疗）。 混合模型的一个假设是模型的残差呈正态分布。 试验数据表明该假设适用于本研究。 如果不是这种情况，将使用可以适合其他分布的广义线性混合模型分析。 所有分析将使用 SPSS 24.0 进行。

仅静息射血分数（用于监测肿瘤学实践中心脏毒性的标准参数）的中期分析将由与研究无关的付费统计学家完成。 在完成前 30 名参与者的治疗结束评估后，将在组间比较静息射血分数。 第二次中期分析将根据统计学家的建议进行。