Restricción calórica y ejercicio para la protección contra los efectos tóxicos de las antraciclinas (CREATE)

Pregunta de investigación: ¿Existe una intervención no farmacológica práctica, ampliamente disponible, que pueda usarse para reducir los efectos perjudiciales del tratamiento con antraciclinas para mejorar la salud cardiovascular y el bienestar de las pacientes con cáncer de mama?

Hipótesis principal: la aplicación a corto plazo de ejercicio aeróbico o restricción calórica antes de los tratamientos de quimioterapia con antraciclinas para el cáncer de mama reducirá los efectos perjudiciales de las antraciclinas en el corazón, los vasos y el músculo esquelético.

Hipótesis exploratoria: estas intervenciones mejorarán los efectos anticancerígenos de las antraciclinas y/o reducirán los efectos perjudiciales de las antraciclinas en la calidad de vida relacionada con la salud.

Objetivos primarios del estudio: investigar el efecto de una sola sesión de ejercicio aeróbico realizada 24 horas antes del tratamiento con antraciclinas y el efecto de la restricción calórica del 50 % durante 48 horas antes del tratamiento con antraciclinas en relación con el control de atención habitual. En concreto, mediremos los efectos de la intervención sobre:

I) Estructura y función cardíaca: 1) NT-proBNP circulante (las intervenciones mitigarán el aumento no deseado de este marcador pronóstico del desarrollo de cardiotoxicidad posterior); 2) reserva de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (las intervenciones mitigarán la reducción no deseada de la capacidad para aumentar la función cardíaca con ejercicio) y 3) mapeo cardíaco T1 (las intervenciones mitigarán el aumento no deseado de este marcador de formación de fibrosis miocárdica)

II) Función vascular: 1) Distensibilidad aórtica (reposo) (las intervenciones mitigarán el aumento no deseado de la rigidez vascular)

III) Estructura y función del músculo esquelético: 1) consumo de oxígeno del músculo esquelético 2) extracción de oxígeno del músculo esquelético (las intervenciones mitigarán la pérdida no deseada de consumo de oxígeno, extracción en el ejercicio máximo y en la recuperación) y 3) masa y calidad del músculo esquelético (las intervenciones mitigarán pérdida no deseada de masa y calidad del músculo esquelético).

Objetivos del estudio exploratorio: investigar los efectos de estas intervenciones en relación con el grupo de control sobre: ​​1) el tamaño del tumor al final del tratamiento en pacientes neoadyuvantes (las intervenciones reducirán el tamaño del tumor) y 2) la calidad de vida y la fatiga al final del tratamiento y una año después del tratamiento (las intervenciones mejorarán la calidad de vida y la fatiga) y 3) resultados clínicos cardíacos y de cáncer a largo plazo.

Diseño y Reclutamiento:

Este estudio será un ensayo de control aleatorizado de tres brazos de cincuenta y seis pacientes con cáncer de mama en etapa temprana que reciben tratamiento de quimioterapia adyuvante o neoadyuvante que contiene antraciclina. Luego de completar la evaluación inicial, los participantes serán asignados aleatoriamente a uno de tres grupos que: 1) completarán una sesión de ejercicio aeróbico de intensidad vigorosa supervisada 24 horas antes de cada tratamiento con antraciclina; 2) restringir su aporte calórico en un 50% durante las 48 horas previas a cada tratamiento; o 3) condición de control que recibe solo atención oncológica habitual. Los participantes serán reclutados a través de la referencia de un oncólogo del Cross Cancer Institute.

Determinación del tamaño de la muestra:

La resonancia magnética cardíaca es extremadamente reproducible y, por lo tanto, sensible para detectar cambios en la fracción de eyección. Se ha demostrado previamente que se requieren n = 15 pacientes para detectar un cambio de 3 puntos porcentuales en la fracción de eyección en reposo con resonancia magnética cardíaca, se requiere una reducción del 85 % en el tamaño de la muestra para detectar el mismo cambio mediante ecocardiografía. Usando un tamaño de muestra n=15 por grupo para un diseño de medidas repetidas de tres brazos, hay una potencia >90% para detectar un tamaño de efecto medio en p=0.05 (G*Power Versión 3.0.10, Prueba F con medidas repetidas y un diseño de factores intermedios). Se espera que el resultado primario en el estudio actual, la reserva de fracción de eyección (fracción de eyección máxima menos fracción de eyección en reposo) sea más sensible que la fracción de eyección en reposo y, por lo tanto, se espera que este tamaño de muestra detecte una diferencia entre los grupos de intervención y el grupo de control. Inscribiremos n=56 en total (n=18-19 por grupo) para permitir una tasa del 20 % por abandono, muerte y dificultades técnicas.

Métodos de estadística:

Dado el diseño de estudio longitudinal con datos recopilados en 3 puntos temporales para cada sujeto, se utilizará un análisis de modelo mixto lineal que incluye efectos fijos y aleatorios, con un enfoque de intención de tratar. Las medidas repetidas en un solo sujeto dan como resultado datos de resultados correlacionados, y los efectos aleatorios permiten modelar explícitamente esta correlación. Una ventaja adicional es que permite que falten datos sobre un tema sin eliminar todos los datos de ese tema. El modelo también permite probar las covariables y puede incluir covariables que varían en el tiempo (p. tratamientos recibidos post antraciclinas). Una suposición de los modelos mixtos es que los residuos del modelo se distribuyen normalmente. Los datos piloto indican que esta suposición se mantendrá para este estudio. Si ese no es el caso, se utilizará un análisis de modelo mixto lineal generalizado, que puede ajustarse a otras distribuciones. Todos los análisis se realizarán con SPSS 24.0.

Un estadístico pagado no asociado con el estudio completará un análisis provisional de la fracción de eyección en reposo únicamente (parámetro estándar utilizado para monitorear la cardiotoxicidad dentro de la práctica oncológica). La fracción de eyección en reposo se comparará entre los grupos después de completar la evaluación del final del tratamiento para los primeros treinta participantes. Se realizará un segundo análisis intermedio a sugerencia del estadístico.