Restrizione calorica ed esercizio per la protezione dagli effetti tossici delle antracicline (CREATE)

Domanda di ricerca: esiste un intervento pratico, ampiamente disponibile e non farmacologico che può essere utilizzato per ridurre gli effetti dannosi del trattamento con antracicline per migliorare la salute e il benessere cardiovascolare delle pazienti con carcinoma mammario?

Ipotesi primaria: l'applicazione a breve termine dell'esercizio aerobico o della restrizione calorica prima dei trattamenti chemioterapici con antracicline per il cancro al seno ridurrà gli effetti dannosi delle antracicline su cuore, vasi e muscolo scheletrico.

Ipotesi esplorativa: questi interventi miglioreranno gli effetti antitumorali delle antracicline e/o ridurranno gli effetti dannosi delle antracicline sulla qualità della vita correlata alla salute.

Obiettivi primari dello studio: indagare l'effetto di una singola sessione di esercizio aerobico eseguita 24 ore prima del trattamento con antracicline e l'effetto della restrizione calorica del 50% per 48 ore prima del trattamento con antracicline rispetto al normale controllo di cura. Nello specifico, misureremo gli effetti dell'intervento su:

I) Struttura e funzione cardiaca: 1) NT-proBNP circolante (gli interventi mitigheranno l'aumento indesiderato di questo marcatore prognostico dello sviluppo di cardiotossicità successiva); 2) riserva della frazione di eiezione ventricolare sinistra (gli interventi mitigheranno la riduzione indesiderata della capacità di aumentare la funzione cardiaca con la sfida dell'esercizio) e 3) mappatura T1 cardiaca (gli interventi mitigheranno l'aumento indesiderato di questo marker di formazione della fibrosi miocardica)

II) Funzione vascolare: 1) Distensibilità aortica (riposo) (gli interventi attenueranno l'aumento indesiderato della rigidità vascolare)

III) Struttura e funzione del muscolo scheletrico: 1) consumo di ossigeno del muscolo scheletrico 2) estrazione di ossigeno del muscolo scheletrico (gli interventi mitigheranno la perdita indesiderata del consumo di ossigeno, l'estrazione al picco dell'esercizio e durante il recupero) e 3) la massa e la qualità del muscolo scheletrico (gli interventi mitigreranno perdita indesiderata di massa e qualità del muscolo scheletrico).

Obiettivi dello studio esplorativo: indagare gli effetti di questi interventi rispetto al gruppo di controllo su: 1) dimensione del tumore alla fine del trattamento nei pazienti neoadiuvanti (gli interventi ridurranno la dimensione del tumore) e 2) qualità della vita e affaticamento alla fine del trattamento e uno anno dopo il trattamento (gli interventi miglioreranno la qualità della vita e l'affaticamento) e 3) esiti clinici cardiaci e oncologici a lungo termine.

Progettazione e reclutamento:

Questo studio sarà uno studio di controllo randomizzato a tre bracci su cinquantasei pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale che ricevono un trattamento chemioterapico contenente antracicline adiuvante o neoadiuvante. Dopo il completamento della valutazione di base, i partecipanti verranno randomizzati in uno dei tre gruppi che: 1) completeranno una sessione di esercizio aerobico di intensità vigorosa supervisionata 24 ore prima di ogni trattamento con antraciclina; 2) limitare il loro apporto calorico del 50% per 48 ore prima di ogni trattamento; o 3) condizione di controllo che riceve solo cure oncologiche usuali. I partecipanti saranno reclutati tramite rinvio oncologo dal Cross Cancer Institute.

Determinazione della dimensione del campione:

La risonanza magnetica cardiaca è estremamente riproducibile e quindi sensibile alla rilevazione del cambiamento nella frazione di eiezione. È stato precedentemente dimostrato che n = 15 pazienti sono tenuti a rilevare una variazione di 3 punti percentuali della frazione di eiezione a riposo con la risonanza magnetica cardiaca, una riduzione dell'85% della dimensione del campione necessaria per rilevare la stessa variazione utilizzando l'ecocardiografia. Utilizzando una dimensione del campione n=15 per gruppo per un progetto a tre bracci e tre misure ripetute, esiste una potenza >90% per rilevare una dimensione media dell'effetto a p=0,05 (G*Power versione 3.0.10, F-test con misure ripetute e un disegno a fattori intermedi). L'esito primario nel presente studio, la riserva della frazione di eiezione (frazione di eiezione di picco meno frazione di eiezione a riposo) dovrebbe essere più sensibile della frazione di eiezione a riposo e pertanto si prevede che questa dimensione del campione rilevi una differenza tra i gruppi di intervento e il gruppo di controllo. Iscriveremo n=56 in totale (n=18-19 per gruppo) per consentire un tasso del 20% per abbandono, morte e difficoltà tecniche.

Metodi statistici:

Dato il disegno dello studio longitudinale con dati raccolti in 3 punti temporali per ciascun soggetto, verrà utilizzata un'analisi del modello misto lineare che include sia effetti fissi che casuali, con l'intenzione di trattare l'approccio. Le misure ripetute su un singolo soggetto si traducono in dati di esito correlati e gli effetti casuali consentono di modellare esplicitamente questa correlazione. Un ulteriore vantaggio è che consente i dati mancanti su un soggetto senza eliminare tutti i dati per quel soggetto. Il modello consente inoltre di testare le covariate e può includere covariate variabili nel tempo (ad es. trattamenti ricevuti dopo le antracicline). Un presupposto dei modelli misti è che i residui del modello siano distribuiti normalmente. I dati pilota indicano che questa ipotesi sarà valida per questo studio. In caso contrario, verrà utilizzata un'analisi del modello misto lineare generalizzato, che può adattarsi ad altre distribuzioni. Tutte le analisi saranno eseguite utilizzando SPSS 24.0.

Un'analisi intermedia della sola frazione di eiezione a riposo (parametro standard utilizzato per monitorare la cardiotossicità all'interno della pratica oncologica) sarà completata da uno statistico retribuito non associato allo studio. La frazione di eiezione a riposo verrà confrontata tra i gruppi dopo il completamento della valutazione di fine trattamento per i primi trenta partecipanti. Una seconda analisi ad interim verrà eseguita su suggerimento dello statistico.