Ograniczenie kalorii i ćwiczenia w celu ochrony przed toksycznymi skutkami antracyklin (CREATE)

Pytanie badawcze: Czy istnieje praktyczna, szeroko dostępna, niefarmakologiczna interwencja, którą można zastosować w celu zmniejszenia szkodliwych skutków leczenia antracyklinami w celu poprawy zdrowia sercowo-naczyniowego i samopoczucia pacjentki z rakiem piersi?

Hipoteza pierwotna: krótkotrwałe stosowanie ćwiczeń aerobowych lub ograniczenie kalorii przed chemioterapią antracyklinami w przypadku raka piersi zmniejszy szkodliwy wpływ antracyklin na serce, naczynia krwionośne i mięśnie szkieletowe.

Hipoteza eksploracyjna: te interwencje wzmocnią działanie przeciwnowotworowe antracyklin i/lub zmniejszą szkodliwy wpływ antracyklin na jakość życia związaną ze zdrowiem.

Główne cele badania: zbadanie wpływu pojedynczej sesji ćwiczeń aerobowych wykonanych 24 godziny przed leczeniem antracyklinami oraz wpływu 50% ograniczenia kalorycznego na 48 godzin przed leczeniem antracyklinami w stosunku do zwykłej kontroli. W szczególności zmierzymy wpływ interwencji na:

I) Budowa i funkcja serca: 1) krążący NT-proBNP (interwencje złagodzą niepożądany wzrost tego wskaźnika prognostycznego rozwoju późniejszej kardiotoksyczności); 2) rezerwa frakcji wyrzutowej lewej komory (interwencje złagodzą niepożądane zmniejszenie zdolności do augmentacji funkcji serca po wysiłku fizycznym) oraz 3) mapowanie serca T1 (interwencje złagodzą niepożądany wzrost tego markera powstawania włóknienia mięśnia sercowego)

II) Czynność naczyniowa: 1) Rozszerzalność aorty (spoczynek) (interwencje złagodzą niepożądany wzrost sztywności naczyń)

III) Struktura i funkcja mięśni szkieletowych: 1) zużycie tlenu w mięśniach szkieletowych 2) ekstrakcja tlenu w mięśniach szkieletowych (interwencje złagodzą niepożądaną utratę zużycia tlenu, ekstrakcja podczas szczytowego wysiłku i podczas regeneracji) oraz 3) masa i jakość mięśni szkieletowych (interwencje złagodzą niechciana utrata masy i jakości mięśni szkieletowych).

Cele badania eksploracyjnego: zbadanie wpływu tych interwencji w porównaniu z grupą kontrolną na: 1) rozmiar guza pod koniec leczenia u pacjentów leczonych neoadjuwantowo (interwencje zmniejszą rozmiar guza) oraz 2) jakość życia i zmęczenie pod koniec leczenia oraz jeden rok po leczeniu (interwencje poprawią jakość życia i zmęczenie) oraz 3) długoterminowe wyniki kliniczne dotyczące serca i raka.

Projektowanie i rekrutacja:

To badanie będzie trójramiennym randomizowanym badaniem kontrolnym z udziałem pięćdziesięciu sześciu pacjentek z rakiem piersi we wczesnym stadium, otrzymujących uzupełniającą lub neoadiuwantową chemioterapię zawierającą antracykliny. Po zakończeniu oceny początkowej uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednej z trzech grup, które: 1) ukończą nadzorowaną sesję intensywnych ćwiczeń aerobowych 24 godziny przed każdym leczeniem antracyklinami; 2) ograniczyć spożycie kalorii o 50% na 48 godzin przed każdym zabiegiem; lub 3) stan kontrolny otrzymujący tylko zwykłą opiekę onkologiczną. Uczestnicy będą rekrutowani na podstawie skierowania onkologa z Cross Cancer Institute.

Określenie wielkości próbki:

MRI serca jest niezwykle powtarzalny, a zatem czuły na wykrywanie zmian we frakcji wyrzutowej. Wcześniej wykazano, że n = 15 pacjentów jest potrzebnych do wykrycia zmiany o 3 punkty procentowe spoczynkowej frakcji wyrzutowej za pomocą rezonansu magnetycznego serca, co oznacza zmniejszenie wielkości próbki o 85% wymagane do wykrycia tej samej zmiany za pomocą echokardiografii. Stosując rozmiar próbki n=15 na grupę dla projektu z trzema ramionami i trzema powtórzeniami pomiarów, istnieje >90% mocy do wykrycia średniej wielkości efektu przy p=0,05 (G*Power wersja 3.0.10, test F z powtarzanymi pomiarami i układem czynników pośrednich). Oczekuje się, że główny wynik w bieżącym badaniu, rezerwa frakcji wyrzutowej (szczytowa frakcja wyrzutowa minus spoczynkowa frakcja wyrzutowa) będzie bardziej czuły niż spoczynkowa frakcja wyrzutowa, a zatem oczekuje się, że ta wielkość próby wykryje różnicę między grupami interwencyjnymi a grupą kontrolną. Zarejestrujemy ogółem n=56 (n=18-19 na grupę), aby umożliwić 20% wskaźnik rezygnacji, śmierci i problemów technicznych.

Metody statystyczne:

Biorąc pod uwagę projekt badania podłużnego z danymi zebranymi w 3 punktach czasowych dla każdego pacjenta, zostanie zastosowana liniowa analiza modelu mieszanego, która obejmuje zarówno efekty stałe, jak i losowe, z zamiarem leczenia. Powtarzane pomiary na jednym obiekcie dają skorelowane dane wynikowe, a losowe efekty pozwalają na jawne modelowanie tej korelacji. Dodatkową zaletą jest to, że pozwala na brakujące dane dotyczące podmiotu bez usuwania wszystkich danych dotyczących tego podmiotu. Model umożliwia również testowanie zmiennych towarzyszących i może obejmować zmienne towarzyszące zmieniające się w czasie (np. leczenia otrzymanego po antracyklinach). Jednym z założeń modeli mieszanych jest to, że reszty z modelu mają rozkład normalny. Dane pilotażowe wskazują, że to założenie spełni się w tym badaniu. Jeśli tak nie jest, zostanie zastosowana analiza uogólnionego liniowego modelu mieszanego, która może pasować do innych rozkładów. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu SPSS 24.0.

Tymczasowa analiza tylko spoczynkowej frakcji wyrzutowej (standardowy parametr używany do monitorowania kardiotoksyczności w praktyce onkologicznej) zostanie wykonana przez opłacanego statystyka niezwiązanego z badaniem. Spoczynkowa frakcja wyrzutowa zostanie porównana pomiędzy grupami po zakończeniu oceny zakończenia leczenia dla pierwszych trzydziestu uczestników. Na sugestię statystyka zostanie przeprowadzona druga analiza tymczasowa.