Restrição calórica e exercícios para proteção contra os efeitos tóxicos da antraciclina (CREATE)

Questão de pesquisa: Existe uma intervenção não farmacológica prática e amplamente disponível que pode ser usada para reduzir os efeitos prejudiciais do tratamento com antraciclina para melhorar a saúde cardiovascular e o bem-estar de pacientes com câncer de mama?

Hipótese primária: a aplicação a curto prazo de exercícios aeróbicos ou restrição calórica antes dos tratamentos quimioterápicos com antraciclinas para o câncer de mama reduzirá os efeitos prejudiciais das antraciclinas no coração, vasos e músculo esquelético.

Hipótese exploratória: essas intervenções aumentarão os efeitos anticancerígenos das antraciclinas e/ou reduzirão os efeitos prejudiciais das antraciclinas na qualidade de vida relacionada à saúde.

Objetivos primários do estudo: investigar o efeito de uma única sessão de exercício aeróbico realizada 24 horas antes do tratamento com antraciclina e o efeito da restrição calórica de 50% por 48 horas antes do tratamento com antraciclina em relação ao controle dos cuidados habituais. Especificamente, mediremos os efeitos da intervenção em:

I) Estrutura e função cardíaca: 1) NT-proBNP circulante (as intervenções irão mitigar o aumento indesejado desse marcador prognóstico de desenvolvimento de cardiotoxicidade posterior); 2) reserva da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (as intervenções atenuarão a redução indesejada na capacidade de aumentar a função cardíaca com o desafio do exercício) e 3) mapeamento T1 cardíaco (as intervenções atenuarão o aumento indesejado desse marcador de formação de fibrose miocárdica)

II) Função Vascular: 1) Distensibilidade aórtica (repouso) (as intervenções irão mitigar o aumento indesejado da rigidez vascular)

III) Estrutura e função do músculo esquelético: 1) consumo de oxigênio do músculo esquelético 2) extração de oxigênio do músculo esquelético (intervenções irão mitigar a perda indesejada de consumo de oxigênio, extração no pico do exercício e na recuperação) e 3) massa e qualidade do músculo esquelético (intervenções irão mitigar perda indesejada de massa e qualidade muscular esquelética).

Objetivos do estudo exploratório: investigar os efeitos dessas intervenções em relação ao grupo controle sobre: ​​1) tamanho do tumor no final do tratamento em pacientes neoadjuvantes (intervenções reduzirão o tamanho do tumor) e 2) qualidade de vida e fadiga no final do tratamento e um ano após o tratamento (as intervenções melhorarão a qualidade de vida e a fadiga) e 3) desfechos clínicos cardíacos e de câncer em longo prazo.

Projeto e Recrutamento:

Este estudo será um estudo de controle randomizado de três braços de cinquenta e seis pacientes com câncer de mama em estágio inicial recebendo tratamento quimioterápico contendo antraciclina adjuvante ou neoadjuvante. Após a conclusão da avaliação inicial, os participantes serão randomizados para um dos três grupos que: 1) completarão uma sessão de exercício aeróbico supervisionado de intensidade vigorosa 24 horas antes de cada tratamento com antraciclina; 2) restringir a ingestão calórica em 50% nas 48 horas anteriores a cada tratamento; ou 3) condição de controle recebendo apenas cuidados oncológicos usuais. Os participantes serão recrutados por indicação de oncologistas do Cross Cancer Institute.

Determinação do Tamanho da Amostra:

A ressonância magnética cardíaca é extremamente reprodutível e, portanto, sensível para detectar alterações na fração de ejeção. Foi demonstrado anteriormente que n = 15 pacientes são necessários para detectar uma alteração de 3 pontos percentuais na fração de ejeção em repouso com ressonância magnética cardíaca, uma redução de 85% no tamanho da amostra necessária para detectar a mesma alteração usando ecocardiografia. Usando um tamanho de amostra n = 15 por grupo para um design de três braços e três medidas repetidas, há > 90% de poder para detectar um tamanho de efeito médio em p = 0,05 (G*Power versão 3.0.10, F-teste com medidas repetidas e um design de fator intermediário). Espera-se que o desfecho primário no estudo atual, fração de ejeção reserva (fração de ejeção de pico menos fração de ejeção em repouso) seja mais sensível do que a fração de ejeção em repouso e, portanto, espera-se que esse tamanho de amostra detecte uma diferença entre os grupos de intervenção e o grupo de controle. Inscreveremos n=56 no total (n=18-19 por grupo) para permitir uma taxa de 20% de abandono, morte e dificuldades técnicas.

Métodos estatísticos:

Dado o desenho do estudo longitudinal com dados coletados em 3 pontos de tempo para cada sujeito, será usada uma análise de modelo linear misto que inclui efeitos fixos e aleatórios, com uma abordagem de intenção de tratamento. As medidas repetidas em um único assunto resultam em dados de resultados correlacionados, e os efeitos aleatórios permitem que essa correlação seja explicitamente modelada. Uma vantagem adicional é que permite a falta de dados sobre um assunto sem excluir todos os dados desse assunto. O modelo também permite que as covariáveis ​​sejam testadas e podem incluir covariáveis ​​variáveis ​​no tempo (por exemplo, tratamentos recebidos após antraciclinas). Uma suposição de modelos mistos é que os resíduos do modelo são normalmente distribuídos. Os dados do piloto indicam que essa suposição será válida para este estudo. Caso contrário, será utilizada uma análise de Modelo Linear Misto Generalizado, que pode se adequar a outras distribuições. Todas as análises serão realizadas no SPSS 24.0.

Uma análise provisória apenas da fração de ejeção em repouso (parâmetro padrão usado para monitorar a cardiotoxicidade na prática oncológica) será concluída por um estatístico pago não associado ao estudo. A fração de ejeção em repouso será comparada entre os grupos após a conclusão da avaliação do final do tratamento para os primeiros trinta participantes. Uma segunda análise interina será realizada por sugestão do estatístico.