アントラサイクリンの毒性効果から保護するためのカロリー制限と運動 (CREATE)

研究課題：アントラサイクリン治療の有害な影響を軽減し、乳がん患者の心血管の健康と幸福を改善するために使用できる、実用的で広く利用可能な非薬理学的介入はありますか?

一次仮説: 乳がんに対するアントラサイクリン化学療法の前に有酸素運動またはカロリー制限を短期間適用すると、心臓、血管、骨格筋に対するアントラサイクリンの有害な影響が軽減されます。

探索的仮説: これらの介入は、アントラサイクリンの抗がん効果を高め、および/または健康関連の生活の質に対するアントラサイクリンの有害な影響を軽減します。

主な研究の目的: アントラサイクリン治療の 24 時間前に行った 1 回の有酸素運動セッションの効果と、アントラサイクリン治療の 48 時間前の 50% カロリー制限の効果を、通常のケア コントロールと比較して調査すること。 具体的には、以下に対する介入効果を測定します。

I) 心臓の構造と機能: 1) 循環 NT-proBNP (介入により、後の心毒性の発生に関するこの予後マーカーの望ましくない増加が緩和されます)。 2) 左心室駆出率の予備力 (介入により、運動負荷により心機能を増強する能力の望ましくない低下が緩和されます) および 3) 心臓 T1 マッピング (介入により、心筋線維症形成のこのマーカーの望ましくない増加が緩和されます)

II) 血管機能: 1) 大動脈の拡張性 (休息) (介入により血管剛性の望ましくない増加が軽減されます)

III) 骨格筋の構造と機能: 1) 骨格筋の酸素消費量 2) 骨格筋の酸素抽出 (介入により、酸素消費量の望ましくない損失、ピーク時の運動時および回復時の抽出が軽減されます) および 3) 骨格筋の量と質 (介入により軽減されます)骨格筋の量と質の望ましくない損失)。

探索的研究の目的: 対照群と比較したこれらの介入の効果を調査する: 1) ネオアジュバント患者の治療終了時の腫瘍サイズ (介入により腫瘍サイズが縮小する)、2) 治療終了時の生活の質と疲労、および 1治療後 1 年 (介入により QOL と疲労が改善される)、および 3) 心臓およびがんの長期臨床転帰。

デザインと募集：

この研究は、アジュバントまたは術前アジュバントのアントラサイクリン含有化学療法を受けている56人の早期乳癌患者の3群の無作為化対照試験です。 ベースライン評価の完了後、参加者は次の 3 つのグループのいずれかに無作為に割り付けられます。 2) 各治療の 48 時間前から、カロリー摂取量を 50% 制限します。または3）腫瘍学的通常のケアのみを受ける対照状態。 参加者は、Cross Cancer Institute からの腫瘍専門医の紹介によって募集されます。

サンプルサイズの決定:

心臓 MRI は非常に再現性が高いため、駆出率の変化の検出に敏感です。 心臓 MRI で安静時駆出率の 3 パーセントポイントの変化を検出するには n=15 人の患者が必要であることが以前に実証されており、心エコー検査を使用して同じ変化を検出するために必要なサンプルサイズは 85% 減少します。 3 群 3 回反復測定計画にグループあたり n=15 のサンプル サイズを使用すると、p=0.05 で中程度の効果サイズを検出する検出力が 90% を超えます (G*Power バージョン 3.0.10、 反復測定と因子間因子計画による F 検定)。 現在の研究の主な結果である駆出率予備 (ピーク駆出率から安静時駆出率を差し引いたもの) は、安静時駆出率よりも感度が高いと予想されるため、このサンプルサイズは介入群と対照群の違いを検出すると予想されます。 ドロップアウト、死亡、および技術的問題の 20% の確率を考慮して、合計 n=56 (グループごとに n=18-19) を登録します。

統計的方法:

各被験者の3つの時点で収集されたデータを使用した縦断的研究デザインを考えると、治療アプローチを意図した、固定効果とランダム効果の両方を含む線形混合モデル分析が使用されます。 単一の被験者に対する反復測定により、相関する結果データが得られ、ランダム効果により、この相関を明示的にモデル化できます。 追加の利点は、その被験者のすべてのデータを削除することなく、被験者の欠落データを許容できることです。 このモデルでは、共変量をテストすることもでき、時変共変量を含めることができます (例: アントラサイクリン治療後に受けた治療）。 混合モデルの前提の 1 つは、モデルの残差が正規分布していることです。 パイロットデータは、この仮定がこの研究に当てはまることを示しています。 そうでない場合は、他の分布に適合できる一般化線形混合モデル分析が使用されます。 すべての分析は、SPSS 24.0 を使用して実行されます。

安静時駆出率のみの中間分析（腫瘍学の実践で心毒性を監視するために使用される標準パラメーター）は、調査に関連していない有給の統計学者によって完了されます。 最初の30人の参加者の治療評価の終了後、安静時の駆出率をグループ間で比較します。 統計学者の提案により、2 回目の中間分析が行われます。