Kalorirestriksjon og trening for beskyttelse mot antracyklin-giftige effekter (CREATE)

Forskningsspørsmål: Finnes det en praktisk, allment tilgjengelig, ikke-farmakologisk intervensjon som kan brukes til å redusere de skadelige effektene av antracyklinbehandling for å forbedre brystkreftpasientens kardiovaskulære helse, velvære?

Primær hypotese: kortvarig bruk av aerob trening eller kalorirestriksjon før antracyklin-kjemoterapibehandlinger for brystkreft vil redusere de skadelige effektene av antracykliner på hjerte, kar og skjelettmuskulatur.

Utforskende hypotese: disse intervensjonene vil forsterke antikrefteffektene av antracykliner og/eller redusere de skadelige effektene av antracykliner på helserelatert livskvalitet.

Primære studiemål: å undersøke effekten av en enkelt aerob treningsøkt utført 24 timer før antracyklinbehandling og effekten av 50 % kalorirestriksjon i 48 timer før antracyklinbehandling i forhold til vanlig pleiekontroll. Konkret vil vi måle intervensjonseffektene på:

I) Kardial struktur og funksjon: 1) sirkulerende NT-proBNP (intervensjoner vil dempe uønsket økning i denne prognostiske markøren for utvikling av senere kardiotoksisitet); 2) venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjonsreserve (intervensjoner vil dempe uønsket reduksjon i evnen til å forsterke hjertefunksjonen med treningsutfordring) og 3) kardial T1-kartlegging (intervensjoner vil dempe uønsket økning i denne markøren for dannelse av myokardfibrose)

II) Vaskulær funksjon: 1) Aorta-utvidelse (hvile) (intervensjoner vil dempe uønsket økning i vaskulær stivhet)

III) Skjelettmuskelstruktur og funksjon: 1) oksygenforbruk i skjelettmuskulaturen 2) oksygenutvinning i skjelettmuskulaturen (intervensjoner vil dempe uønsket tap av oksygenforbruk, ekstraksjon ved maksimal trening og ved restitusjon) og 3) muskelmasse og kvalitet i skjelettmuskelen (intervensjoner vil dempe uønsket tap av skjelettmuskelmasse og kvalitet).

Utforskende studiemål: å undersøke effekten av disse intervensjonene i forhold til kontrollgruppen på: 1) tumorstørrelse ved behandlingsslutt hos neoadjuvante pasienter (intervensjoner vil redusere tumorstørrelse) og 2) livskvalitet og tretthet ved behandlingsslutt og en år etter behandling (intervensjoner vil forbedre livskvalitet og tretthet) og 3) langsiktige kliniske hjerte- og kreftutfall.

Design og rekruttering:

Denne studien vil være en tre-arms randomisert kontrollstudie av femtiseks tidlig stadium brystkreftpasienter som får adjuvant eller neoadjuvant antracyklinholdig kjemoterapibehandling. Etter fullføring av baselinevurderingen vil deltakerne randomiseres til en av tre grupper som vil: 1) fullføre en overvåket aerobic treningsøkt med kraftig intensitet 24 timer før hver antracyklinbehandling; 2) begrense kaloriinntaket med 50 % i 48 timer før hver behandling; eller 3) kontrolltilstand som kun mottar onkologisk vanlig behandling. Deltakerne vil bli rekruttert via onkologhenvisning fra Cross Cancer Institute.

Bestemmelse av prøvestørrelse:

Hjerte-MR er ekstremt reproduserbar og dermed følsom for å oppdage endring i ejeksjonsfraksjon. Det har tidligere blitt vist at n=15 pasienter er pålagt å oppdage en 3 prosentpoengs endring av hvilende ejeksjonsfraksjon med hjerte-MR, en 85 % reduksjon i prøvestørrelse som kreves for å oppdage den samme endringen ved bruk av ekkokardiografi. Ved å bruke en n=15 prøvestørrelse per gruppe for et design med tre armer, tre-gjentatte mål, er det >90 % kraft til å oppdage en middels effektstørrelse ved p=0,05 (G*Power versjon 3.0.10, F-test med gjentatte mål og en innenfor-mellom faktor design). Det primære resultatet i den nåværende studien, ejeksjonsfraksjonsreserve (topp ejeksjonsfraksjon minus hvilende ejeksjonsfraksjon) forventes å være mer sensitiv enn hvilende ejeksjonsfraksjon, og derfor forventes denne prøvestørrelsen å oppdage en forskjell mellom intervensjonsgruppene og kontrollgruppen. Vi vil registrere n=56 totalt (n=18–19 per gruppe) for å tillate en 20 % rate for frafall, dødsfall og tekniske problemer.

Statistiske metoder:

Gitt det longitudinelle studiedesignet med data samlet inn ved 3 tidspunkter for hvert emne, vil en lineær blandet modellanalyse som inkluderer både faste og tilfeldige effekter, med en intensjon om å behandle tilnærming, bli brukt. De gjentatte målene på et enkelt emne resulterer i korrelerte utfallsdata, og de tilfeldige effektene gjør at denne korrelasjonen eksplisitt kan modelleres. En ekstra fordel er at det tillater manglende data om et emne uten å slette alle dataene for det emnet. Modellen lar også kovariater testes og kan inkludere tidsvarierende kovariater (f. behandlinger mottatt etter antracykliner). En forutsetning for blandede modeller er at residualene fra modellen er normalfordelt. Pilotdata indikerer at denne antakelsen vil holde for denne studien. Hvis det ikke er tilfelle, vil en generalisert lineær blandet modellanalyse, som kan passe til andre fordelinger, brukes. Alle analyser vil bli utført med SPSS 24.0.

En foreløpig analyse av kun hvilende ejeksjonsfraksjon (standardparameter brukt til å overvåke kardiotoksisitet innen onkologipraksis) vil bli fullført av en betalt statistiker som ikke er tilknyttet studien. Hvilende ejeksjonsfraksjon vil bli sammenlignet mellom grupper etter avsluttet behandlingsvurdering for de første tretti deltakerne. En andre foreløpig analyse vil bli utført etter forslag fra statistikeren.