Calorische beperking en lichaamsbeweging ter bescherming tegen toxische effecten van antracycline (CREATE)

Onderzoeksvraag: Is er een praktische, algemeen beschikbare, niet-farmacologische interventie die gebruikt kan worden om de nadelige effecten van behandeling met anthracycline te verminderen om de cardiovasculaire gezondheid en het welzijn van borstkankerpatiënten te verbeteren?

Primaire hypothese: toepassing op korte termijn van aërobe oefening of calorierestrictie voorafgaand aan chemotherapiebehandelingen met anthracycline voor borstkanker zal de nadelige effecten van anthracyclines op hart, bloedvaten en skeletspieren verminderen.

Verkennende hypothese: deze interventies zullen de kankerbestrijdende effecten van anthracyclines versterken en/of de nadelige effecten van anthracyclines op de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven verminderen.

Primaire onderzoeksdoelen: het effect onderzoeken van een enkele aerobe trainingssessie uitgevoerd 24 uur voorafgaand aan de behandeling met anthracycline en het effect van 50% calorierestrictie gedurende 48 uur voorafgaand aan de behandeling met anthracycline ten opzichte van de gebruikelijke zorgcontrole. Concreet meten we de interventie-effecten op:

I) Cardiale structuur en functie: 1) circulerend NT-proBNP (interventies zullen ongewenste toename van deze prognostische marker van ontwikkeling van latere cardiotoxiciteit verminderen); 2) linkerventrikel-ejectiefractiereserve (interventies zullen ongewenste vermindering van het vermogen om de hartfunctie te verbeteren met inspanningsuitdaging verminderen) en 3) cardiale T1-mapping (interventies zullen ongewenste toename van deze marker voor de vorming van myocardiale fibrose verminderen)

II) Vaatfunctie: 1) Uitzetbaarheid van de aorta (rust) (interventies zullen ongewenste toename van vasculaire stijfheid verminderen)

III) Skeletspierstructuur en -functie: 1) zuurstofverbruik van skeletspieren 2) zuurstofextractie van skeletspieren (interventies zullen ongewenst verlies van zuurstofverbruik verminderen, extractie bij piekoefening en bij herstel) en 3) massa en kwaliteit van skeletspieren (interventies zullen ongewenst verlies van skeletspiermassa en -kwaliteit).

Verkennende studie Doelstellingen: het onderzoeken van de effecten van deze interventies ten opzichte van de controlegroep op: 1) tumorgrootte aan het einde van de behandeling bij neoadjuvante patiënten (interventies zullen de tumorgrootte verminderen) en 2) kwaliteit van leven en vermoeidheid aan het einde van de behandeling en één jaar na de behandeling (interventies zullen de kwaliteit van leven en vermoeidheid verbeteren) en 3) klinische cardiale en kankeruitkomsten op lange termijn.

Ontwerp en werving:

Deze studie zal een gerandomiseerde controlestudie met drie armen zijn van zesenvijftig patiënten met borstkanker in een vroeg stadium die een adjuvante of neoadjuvante anthracycline-bevattende chemotherapiebehandeling krijgen. Na voltooiing van de baseline-evaluatie worden de deelnemers gerandomiseerd in een van de drie groepen die: 1) 24 uur voorafgaand aan elke behandeling met anthracycline onder toezicht een intensieve aërobe trainingssessie zullen voltooien; 2) hun calorie-inname beperken met 50% gedurende 48 uur voorafgaand aan elke behandeling; of 3) controleaandoening die alleen gebruikelijke oncologische zorg krijgt. Deelnemers worden geworven via verwijzing door een oncoloog van het Cross Cancer Institute.

Bepaling van de steekproefomvang:

Cardiale MRI is uiterst reproduceerbaar en dus gevoelig voor het detecteren van veranderingen in de ejectiefractie. Eerder is aangetoond dat n=15 patiënten een verandering van 3 procentpunten van de ejectiefractie in rust moeten detecteren met cardiale MRI, een vermindering van 85% van de steekproefomvang die nodig is om dezelfde verandering te detecteren met behulp van echocardiografie. Gebruikmakend van een steekproefomvang van n=15 per groep voor een ontwerp met drie armen en drie herhaalde metingen, is er >90% vermogen om een ​​gemiddelde effectgrootte te detecteren bij p=0,05 (G*Power versie 3.0.10, F-toets met herhaalde metingen en een binnen-tussen-factorontwerp). De primaire uitkomst in het huidige onderzoek, ejectiefractiereserve (piek-ejectiefractie minus rustende ejectiefractie), zal naar verwachting gevoeliger zijn dan de rustende ejectiefractie en daarom wordt verwacht dat deze steekproefomvang een verschil detecteert tussen de interventiegroepen en de controlegroep. We zullen in totaal n=56 inschrijven (n=18-19 per groep) om rekening te houden met een percentage van 20% voor uitval, overlijden en technische problemen.

Statistische methoden:

Gezien het longitudinale onderzoeksontwerp met gegevens verzameld op 3 tijdstippen voor elke proefpersoon, zal een lineaire gemengde modelanalyse worden gebruikt die zowel vaste als willekeurige effecten omvat, met een 'intent-to-treat'-benadering. De herhaalde metingen op een enkel onderwerp resulteren in gecorreleerde uitkomstgegevens, en door de willekeurige effecten kan deze correlatie expliciet worden gemodelleerd. Een bijkomend voordeel is dat het ontbrekende gegevens over een onderwerp mogelijk maakt zonder alle gegevens voor dat onderwerp te verwijderen. Het model maakt het ook mogelijk om covariaten te testen en kan tijdsafhankelijke covariaten bevatten (bijv. behandelingen ontvangen na anthracyclines). Een aanname van gemengde modellen is dat de residuen van het model normaal verdeeld zijn. Pilotgegevens geven aan dat deze aanname voor dit onderzoek geldt. Als dat niet het geval is, wordt een Generalized Linear Mixed Model-analyse gebruikt, die geschikt is voor andere distributies. Alle analyses worden uitgevoerd met SPSS 24.0.

Een tussentijdse analyse van alleen de ejectiefractie in rust (standaardparameter die wordt gebruikt om cardiotoxiciteit in de oncologische praktijk te monitoren) zal worden uitgevoerd door een betaalde statisticus die niet aan het onderzoek is verbonden. De ejectiefractie in rust zal worden vergeleken tussen de groepen na voltooiing van de beoordeling aan het einde van de behandeling voor de eerste dertig deelnemers. Op voorstel van de statisticus zal een tweede tussentijdse analyse worden uitgevoerd.