Ограничение калорийности и физические упражнения для защиты от токсического действия антрациклина (CREATE)

Вопрос исследования: Существует ли практическое, широко доступное, немедикаментозное вмешательство, которое можно использовать для уменьшения пагубных последствий лечения антрациклинами для улучшения сердечно-сосудистого здоровья и самочувствия больных раком молочной железы?

Первичная гипотеза: кратковременное применение аэробных упражнений или ограничение калорийности перед химиотерапией антрациклинами для лечения рака молочной железы уменьшит вредное воздействие антрациклинов на сердце, сосуды и скелетные мышцы.

Исследовательская гипотеза: эти вмешательства будут усиливать противораковые эффекты антрациклинов и/или снижать вредное воздействие антрациклинов на качество жизни, связанное со здоровьем.

Основные цели исследования: изучить влияние одной аэробной тренировки, выполненной за 24 часа до лечения антрациклином, и влияние 50% ограничения калорийности в течение 48 часов до лечения антрациклином по сравнению с обычным контролем. В частности, мы будем измерять влияние вмешательства на:

I) Структура и функция сердца: 1) циркулирующий NT-proBNP (вмешательства снизят нежелательное повышение этого прогностического маркера развития последующей кардиотоксичности); 2) резерв фракции выброса левого желудочка (вмешательства смягчят нежелательное снижение способности увеличивать функцию сердца при физической нагрузке) и 3) Т1-картирование сердца (вмешательства снизят нежелательное увеличение этого маркера формирования миокардиального фиброза)

II) Сосудистая функция: 1) Растяжимость аорты (отдых) (вмешательства уменьшат нежелательное увеличение жесткости сосудов)

III) Структура и функция скелетных мышц: 1) потребление кислорода скелетными мышцами 2) экстракция кислорода скелетными мышцами (вмешательства снизят нежелательную потерю потребления кислорода, экстракцию при пиковых нагрузках и во время восстановления) и 3) масса и качество скелетных мышц (вмешательства уменьшат нежелательная потеря массы и качества скелетных мышц).

Цели исследовательского исследования: изучить влияние этих вмешательств по сравнению с контрольной группой на: 1) размер опухоли в конце лечения у неоадъювантных пациентов (вмешательства уменьшат размер опухоли) и 2) качество жизни и утомляемость в конце лечения и один год после лечения (вмешательства улучшат качество жизни и уменьшат утомляемость) и 3) долгосрочные клинические исходы сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний.

Дизайн и набор:

Это исследование будет трехгрупповым рандомизированным контролируемым испытанием с участием пятидесяти шести пациентов с раком молочной железы на ранней стадии, получающих адъювантную или неоадъювантную химиотерапию, содержащую антрациклин. После завершения исходной оценки участники будут рандомизированы в одну из трех групп, которые будут: 1) выполнять контролируемую интенсивную аэробную тренировку за 24 часа до каждого лечения антрациклином; 2) ограничить потребление калорий на 50% за 48 часов до каждой процедуры; или 3) состояние контроля, получающее только обычную онкологическую помощь. Участники будут набраны по направлению онколога из Cross Cancer Institute.

Определение размера выборки:

МРТ сердца чрезвычайно воспроизводима и, следовательно, чувствительна к обнаружению изменений фракции выброса. Ранее было продемонстрировано, что для обнаружения изменения фракции выброса в покое на 3 процентных пункта с помощью МРТ сердца требуется n = 15 пациентов, что на 85% меньше размера выборки, необходимого для обнаружения того же изменения с помощью эхокардиографии. Используя размер выборки n = 15 на группу для дизайна с тремя повторными измерениями и тремя группами, мощность > 90% для обнаружения среднего размера эффекта при p = 0,05 (G * Power, версия 3.0.10, F-тест с повторными измерениями и промежуточным факторным планом). Первичный результат в текущем исследовании, резерв фракции выброса (пиковая фракция выброса минус фракция выброса в покое), как ожидается, будет более чувствительным, чем фракция выброса в покое, и поэтому ожидается, что этот размер выборки выявит разницу между группами вмешательства и контрольной группой. Мы будем регистрировать всего n = 56 (n = 18-19 в группе), чтобы учесть 20%-ный показатель отсева, смерти и технических проблем.

Статистические методы:

Учитывая дизайн лонгитюдного исследования с данными, собранными в 3 временных точках для каждого субъекта, будет использоваться анализ линейной смешанной модели, который включает как фиксированные, так и случайные эффекты, с намерением лечить подход. Повторные измерения на одном субъекте приводят к коррелированным данным о результатах, а случайные эффекты позволяют явно моделировать эту корреляцию. Дополнительным преимуществом является то, что он позволяет отсутствовать данные по субъекту без удаления всех данных по этому субъекту. Модель также позволяет тестировать ковариаты и может включать изменяющиеся во времени ковариаты (например, лечение, полученное после антрациклинов). Одно из предположений смешанных моделей состоит в том, что остатки модели нормально распределены. Экспериментальные данные показывают, что это предположение будет верным для данного исследования. Если это не так, будет использоваться анализ обобщенной линейной смешанной модели, который может соответствовать другим распределениям. Все анализы будут выполняться с использованием SPSS 24.0.

Промежуточный анализ только фракции выброса в покое (стандартный параметр, используемый для мониторинга кардиотоксичности в онкологической практике) будет выполнен оплачиваемым статистиком, не связанным с исследованием. Фракция выброса в покое будет сравниваться между группами после завершения оценки окончания лечения для первых тридцати участников. Второй промежуточный анализ будет проведен по предложению статистика.