Kalorirestriktion och träning för att skydda mot toxiska effekter av antracyklin (CREATE)

Forskningsfråga: Finns det en praktisk, allmänt tillgänglig, icke-farmakologisk intervention som kan användas för att minska de skadliga effekterna av antracyklinbehandling för att förbättra bröstcancerpatienters kardiovaskulära hälsa och välbefinnande?

Primär hypotes: kortvarig applicering av aerob träning eller kalorirestriktion före antracyklinkemoterapibehandlingar för bröstcancer kommer att minska de skadliga effekterna av antracykliner på hjärta, kärl och skelettmuskler.

Utforskande hypotes: dessa ingrepp kommer att förstärka anticancereffekterna av antracykliner och/eller minska antracyklins skadliga effekter på hälsorelaterad livskvalitet.

Primära studiesyfte: att undersöka effekten av ett enstaka aerob träningspass utfört 24 timmar före antracyklinbehandling och effekten av 50 % kalorirestriktion under 48 timmar före antracyklinbehandling i förhållande till vanlig vårdkontroll. Specifikt kommer vi att mäta interventionseffekterna på:

I) Hjärtstruktur och funktion: 1) cirkulerande NT-proBNP (interventioner kommer att mildra oönskad ökning av denna prognostiska markör för utveckling av senare kardiotoxicitet); 2) vänsterkammars ejektionsfraktionsreserv (interventioner kommer att mildra oönskad minskning av förmågan att förstärka hjärtfunktionen med träningsutmaning) och 3) kardiell T1-kartläggning (interventioner kommer att mildra oönskad ökning av denna markör för bildande av myokardfibros)

II) Vaskulär funktion: 1) Aorta-utvidgning (vila) (interventioner kommer att mildra oönskad ökning av vaskulär stelhet)

III) Skelettmuskelns struktur och funktion: 1) syreförbrukning i skelettmuskulaturen 2) syreextraktion i skelettmuskulaturen (interventioner kommer att mildra oönskad förlust av syreförbrukning, extraktion vid maximal träning och vid återhämtning) och 3) skelettmuskelmassa och kvalitet (insatser kommer att mildra oönskad förlust av skelettmuskelmassa och kvalitet).

Exploratory Study Syfte: att undersöka effekterna av dessa interventioner i förhållande till kontrollgruppen på: 1) tumörstorlek vid slutet av behandlingen hos neoadjuvanta patienter (interventioner kommer att minska tumörstorleken) och 2) livskvalitet och trötthet vid slutet av behandlingen och en år efter behandling (interventioner kommer att förbättra livskvalitet och trötthet) och 3) långsiktiga kliniska hjärt- och cancerutfall.

Design och rekrytering:

Denna studie kommer att vara en trearmad randomiserad kontrollstudie av femtiosex patienter med bröstcancer i tidigt stadium som får adjuvant eller neoadjuvant antracyklininnehållande kemoterapibehandling. Efter slutförandet av baslinjebedömningen kommer deltagarna att randomiseras till en av tre grupper som kommer att: 1) genomföra ett övervakat aerobiskt träningspass med kraftfull intensitet 24 timmar före varje antracyklinbehandling; 2) begränsa deras kaloriintag med 50 % under 48 timmar före varje behandling; eller 3) kontrolltillstånd som endast får onkologisk vanlig vård. Deltagare kommer att rekryteras via onkologremiss från Cross Cancer Institute.

Bestämning av provstorlek:

Hjärt-MR är extremt reproducerbar och därmed känslig för att upptäcka förändring i ejektionsfraktion. Det har tidigare visats att n=15 patienter måste detektera en 3 procentenheters förändring av vilande ejektionsfraktion med hjärt-MR, en 85 % minskning av provstorleken som krävs för att detektera samma förändring med hjälp av ekokardiografi. Genom att använda en n=15 provstorlek per grupp för en design med tre armar, tre upprepade mätningar, finns det >90 % effekt för att detektera en medeleffektstorlek vid p=0,05 (G*Power Version 3.0.10, F-test med upprepade mätningar och en inom-mellan faktor design). Det primära resultatet i den aktuella studien, ejektionsfraktionsreserv (topp ejektionsfraktion minus vilande ejektionsfraktion) förväntas vara känsligare än vilande ejektionsfraktion och därför förväntas denna provstorlek upptäcka en skillnad mellan interventionsgrupperna och kontrollgruppen. Vi kommer att registrera n=56 totalt (n=18-19 per grupp) för att tillåta en andel på 20 % för avhopp, dödsfall och tekniska problem.

Statistiska metoder:

Med tanke på den longitudinella studiedesignen med data insamlad vid 3 tidpunkter för varje ämne, kommer en linjär blandad modellanalys som inkluderar både fixerade och slumpmässiga effekter, med en intention to treat-metod att användas. De upprepade åtgärderna på ett enskilt ämne resulterar i korrelerade resultatdata, och de slumpmässiga effekterna gör att denna korrelation explicit kan modelleras. En ytterligare fördel är att det tillåter att data saknas om ett ämne utan att ta bort all data för det ämnet. Modellen tillåter också att kovariater testas och kan inkludera tidsvarierande kovariater (t.ex. behandlingar som erhållits efter antracykliner). Ett antagande för blandade modeller är att residualerna från modellen är normalfördelade. Pilotdata indikerar att detta antagande kommer att gälla för denna studie. Om så inte är fallet kommer en generaliserad linjär blandad modellanalys, som kan passa andra distributioner, att användas. Alla analyser kommer att utföras med SPSS 24.0.

En interimsanalys av endast vilande ejektionsfraktion (standardparameter som används för att övervaka kardiotoxicitet inom onkologi) kommer att slutföras av en betald statistiker som inte är associerad med studien. Vilande ejektionsfraktion kommer att jämföras mellan grupper efter avslutad behandlingsutvärdering för de första trettio deltagarna. En andra interimsanalys kommer att utföras på förslag av statistikern.