Avélumab dans G2-3 NET (NET-002)

Critère d'intégration:

• Adultes (hommes ou femmes), âgés de 18 ans ou plus atteints d'une tumeur neuroendocrine avancée (non résécable ou métastatique) pathologiquement confirmée d'origine gastro-entéropancréatique ou pulmonaire. Les participants avec des TNE fonctionnels et ceux avec des TNE non fonctionnels seront éligibles pour cette étude.
• Histologiquement confirmées, OMS Grade 2-3, TNE bien différenciées d'origine gastro-entéropancréatique ou pulmonaire.
• A reçu 0, 1 ou 2 lignes antérieures de thérapie systémique (chimiothérapie, PRRT, thérapies ciblées telles que l'évérolimus ou le sunitinib). Les analogues de la somatostatine ne sont pas considérés comme une ligne de traitement aux fins de ce critère.

• Documentation radiologique de la progression de la maladie dans les 24 semaines suivant l'inscription à l'étude. La progression de la maladie doit être démontrée sur deux scanners à moins d'un an d'intervalle.

  • Les participants précédemment traités avec des thérapies systémiques sont éligibles pour s'inscrire si la progression de la maladie est documentée pendant ou après leur dernier traitement.
• Maladie mesurable évaluée par tomodensitométrie du thorax, de l'abdomen et du bassin qui convient à des mesures répétées précises (selon RECIST v1.1).
• Statut de performance ECOG 0-2.
• Fonction adéquate de la moelle osseuse (ANC > 1,5 x 109/L ; plaquettes > 100 x 109/L ; hémoglobine > 90 g9/L).
• Fonction hépatique adéquate définie par un taux de bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN et des taux d'AST et d'ALT ≤ 2,5 x LSN pour les participants (ou des taux d'AST et d'ALT ≤ 5 x LSN pour les participants présentant une maladie métastatique documentée au foie).
• Fonction rénale adéquate définie par une clairance estimée de la créatinine ≥ 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (ou la méthode standard institutionnelle locale).
• Volonté et capable de se conformer à toutes les exigences de l'étude, y compris le calendrier et / ou la nature du traitement et les évaluations requises.
• Consentement éclairé écrit et signé.
• Preuve du statut post-ménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les participantes préménopausées (dans les 14 jours environ précédant l'inscription). Les femmes seront considérées comme post-ménopausées si elles sont en aménorrhée depuis 12 mois sans autre explication médicale.
• Contraception hautement efficace pour les participants masculins et féminins si le risque de conception existe (remarque : les effets de la PI sur le développement du fœtus humain sont inconnus ; ainsi, les femmes en âge de procréer et les hommes capables de concevoir un enfant doivent accepter d'utiliser 2 contraceptions efficaces, définies comme des méthodes dont le taux d'échec est inférieur à 1 % par an. Une contraception hautement efficace est requise au moins 28 jours avant, pendant et pendant au moins 60 jours après le traitement par l'avélumab.)

Critère d'exclusion:

• TNE de grade 1 ou carcinome neuroendocrinien peu différencié de grade 3, ou carcinomes adénoneuroendocriniens mixtes (MANEC)
• TNE confirmées comme provenant de primaires autres que le tractus gastro-intestinal, le pancréas ou les poumons
• Utilisation antérieure d'inhibiteurs de PD-1, PD-L1 ou CTLA-4
• Espérance de vie ≤3 mois
• Traitement concomitant avec d'autres traitements anticancéreux (à l'exception des analogues de la somatostatine à des fins de contrôle fonctionnel). Les participants sous analogues de la somatostatine pour un traitement anti-prolifératif doivent cesser ce traitement et seraient éligibles à l'inscription s'ils n'ont pas reçu d'analogues de la somatostatine au cours des 14 derniers jours.
• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant, à l'exception de :
• Les sujets atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis, d'hypo ou d'hyperthyroïdie ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles
• Infection active nécessitant un traitement systémique.
• Antécédents d'auto-immunodéficience primaire
• Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, SAUF pour ce qui suit : a. stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire); b. Corticoïdes systémiques à doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ; c. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches
• Maladie cardiovasculaire cliniquement significative (c'est-à-dire active) : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (≥ classification de la New York Heart Association Classe II ), ou une arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments.
• Chirurgie majeure dans les 2 semaines précédant la randomisation. La chirurgie avec l'intention de réduire la maladie métastatique est autorisée, tant qu'il y a suffisamment de maladie résiduelle pour les mesures RECIST (voir critère d'inclusion 5).
• Participants ayant une malignité antérieure ou concomitante, à l'exception des cas suivants : cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité, ou autre cancer in situ correctement traité, ou tout autre cancer dont le patient n'a pas eu de maladie depuis trois ans.

• Tous les participants présentant des métastases cérébrales et l'un des éléments suivants :

  • Ils n'ont pas reçu de traitement local pour des métastases cérébrales connues
  • Ils ont été cliniquement instables dans les 2 semaines précédant l'inscription
  • Nécessité d'un traitement avec des stéroïdes systémiques dépassant l'équivalent de 10 mg de prednisone par voie orale par jour
  • Symptômes neurologiques persistants liés aux métastases cérébrales
  • Métastases leptoméningées
• Grossesse, allaitement ou contraception inadéquate.

• Infections aiguës ou chroniques importantes incluant, entre autres :

  • Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu
  • Test positif pour l'antigène de surface du VHB et / ou l'ARN du VHC de confirmation (si l'anticorps anti-VHC est positif)
  • Tuberculose active
  • Le dépistage de ces maladies n'est pas obligatoire, sauf indication clinique.
• Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3)
• Toxicité persistante liée à un traitement antérieur de grade > 1 NCI-CTCAE v 4.03 ; cependant, une alopécie, une neuropathie sensorielle de grade ≤ 2 ou un autre grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables.
• Abus connu d'alcool ou de drogues
• Autres conditions médicales aiguës ou chroniques graves, y compris la colite, la maladie intestinale inflammatoire, la pneumonite, la fibrose pulmonaire ou les conditions psychiatriques, y compris les idées ou comportements suicidaires récents (au cours de la dernière année) ou actifs ; ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement de l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendraient le patient inapproprié pour participer à cette étude.
• Toute condition psychiatrique qui interdirait la compréhension ou le consentement éclairé
• Vaccination dans les 4 semaines suivant la première dose d'avelumab et pendant l'essai, sauf pour l'administration de vaccins inactivés
• Incapacité à obtenir suffisamment de tissu tumoral (qu'il soit d'archives ou frais) pour le test PD-L1. Une biopsie au trocart, une biopsie endoscopique ou un spécimen de résection chirurgicale doit être considéré comme un tissu adéquat ; une aspiration/biopsie à l'aiguille fine sera considérée comme un tissu insuffisant.

• Traitement antérieur pour l'indication de l'étude avec :

  • Thérapie radionucléide par récepteur peptidique (PRRT) administrée dans les 3 mois suivant l'inscription
  • Embolisation intra-artérielle hépatique, ablation par radiofréquence ou cryoablation dans les 4 semaines suivant l'inscription