Avelumab en G2-3 NET (NET-002)

Criterios de inclusión:

• Adultos (hombres o mujeres), mayores de 18 años con tumor neuroendocrino avanzado (irresecable o metastásico) confirmado patológicamente de origen gastroenteropancreático o pulmonar. Tanto los participantes con NET funcionales como aquellos con NET no funcionales serán elegibles para este estudio.
• TNE bien diferenciados de origen gastroenteropancreático o pulmonar confirmados histológicamente, grado 2-3 de la OMS.
• Ha recibido 0,1 o 2 líneas previas de terapia sistémica (quimioterapia, PRRT, terapias dirigidas como everolimus o sunitinib). Los análogos de somatostatina no se consideran una línea de tratamiento a los efectos de este criterio.

• Documentación radiológica de la progresión de la enfermedad dentro de las 24 semanas posteriores a la inscripción en el estudio. La progresión de la enfermedad debe demostrarse en dos exploraciones con menos de un año de diferencia.

  • Los participantes tratados previamente con cualquier terapia sistémica son elegibles para inscribirse si se documenta la progresión de la enfermedad durante o después de su último tratamiento.
• Enfermedad medible evaluada mediante tomografía computarizada del tórax, el abdomen y la pelvis, que es adecuada para mediciones repetidas precisas (según RECIST v1.1).
• Estado funcional ECOG 0-2.
• Función adecuada de la médula ósea (RAN > 1,5 x 109/L; Plaquetas > 100 x 109/L; hemoglobina > 90 g9/L).
• Función hepática adecuada definida por un nivel de bilirrubina total ≤1,5xLSN y niveles de AST y ALT ≤2,5xLSN para los participantes (o niveles de AST y ALT ≤5xLSN para los participantes con enfermedad metastásica documentada en el hígado).
• Función renal adecuada definida por un aclaramiento de creatinina estimado ≥ 30 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (o el método estándar institucional local).
• Dispuesto y capaz de cumplir con todos los requisitos del estudio, incluido el tiempo y/o la naturaleza del tratamiento y las evaluaciones requeridas.
• Consentimiento informado escrito y firmado.
• Evidencia de estado posmenopáusico, o prueba de embarazo negativa en orina o suero para participantes premenopáusicas (dentro de aproximadamente 14 días antes de la inscripción). Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una explicación médica alternativa.
• Anticoncepción altamente efectiva tanto para participantes masculinos como femeninos si existe riesgo de concepción (nota: Se desconocen los efectos de la PI en el feto humano en desarrollo; por lo tanto, las mujeres en edad fértil y los hombres capaces de engendrar un hijo deben estar de acuerdo en usar 2 métodos altamente anticonceptivos efectivos, definidos como métodos con una tasa de fracaso de menos del 1% por año. Se requiere un método anticonceptivo altamente efectivo al menos 28 días antes, durante y durante al menos 60 días después del tratamiento con avelumab).

Criterio de exclusión:

• NET de grado 1 o carcinoma neuroendocrino poco diferenciado de grado 3 o carcinomas adenoneuroendocrinos mixtos (MANEC)
• Se ha confirmado que los NET provienen de primarios que no sean el tracto gastrointestinal, el páncreas o el pulmón.
• Uso previo de inhibidores de PD-1, PD-L1 o CTLA-4
• Esperanza de vida de ≤3 meses
• Tratamiento concurrente con otra terapia contra el cáncer (excepto análogos de somatostatina con fines de control funcional). Los participantes que reciben análogos de somatostatina para la terapia antiproliferativa deben suspender esta terapia y serían elegibles para la inscripción si no han recibido análogos de somatostatina en los últimos 14 días.
• Enfermedad autoinmune activa que podría empeorar al recibir un agente inmunoestimulador, con excepción de:
• Son elegibles los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, hipotiroidismo o hipertiroidismo que no requieran tratamiento inmunosupresor.
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Historia de autoinmunodeficiencia primaria
• Uso actual de medicamentos inmunosupresores, EXCEPTO por lo siguiente: a. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular); b. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente; C. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
• Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York Clase II ), o arritmia cardíaca grave que requiera medicación.
• Cirugía mayor en las 2 semanas previas a la aleatorización. Se permite la cirugía con la intención de reducir la enfermedad metastásica, siempre que haya suficiente enfermedad residual para las mediciones RECIST (consulte los criterios de inclusión 5).
• Participantes con neoplasias malignas previas o concurrentes, excepto por lo siguiente: cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, u otro cáncer in situ tratado adecuadamente, o cualquier otro cáncer del cual el paciente haya estado libre de enfermedad durante tres años.

• Todos los participantes con metástasis cerebrales y cualquiera de los siguientes:

  • No han recibido tratamiento local para metástasis cerebrales conocidas.
  • Han estado clínicamente inestables en las 2 semanas anteriores a la inscripción.
  • Requerimiento de tratamiento con esteroides sistémicos que excedan el equivalente a 10 mg de prednisona oral por día
  • Síntomas neurológicos continuos relacionados con metástasis cerebrales
  • Metástasis leptomeníngeas
• Embarazo, lactancia o anticoncepción inadecuada.

• Infecciones agudas o crónicas significativas que incluyen, entre otras:

  • Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido
  • Prueba positiva para el antígeno de superficie del VHB y/o ARN del VHC confirmatorio (si el anticuerpo anti-VHC dio positivo)
  • Tuberculosis activa
  • Las pruebas para estas enfermedades no son obligatorias a menos que estén clínicamente indicadas.
• Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3)
• Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa de Grado >1 NCI-CTCAE v 4.03; sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de Grado ≤ 2 u otro Grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el juicio del investigador.
• Abuso conocido de alcohol o drogas
• Otras condiciones médicas agudas o crónicas severas que incluyen colitis, enfermedad inflamatoria intestinal, neumonitis, fibrosis pulmonar o condiciones psiquiátricas que incluyen ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.
• Cualquier condición psiquiátrica que prohíba la comprensión o la prestación del consentimiento informado
• Vacunación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de avelumab y durante el ensayo, excepto para la administración de vacunas inactivadas
• Incapacidad para obtener suficiente tejido tumoral (ya sea de archivo o fresco) para la prueba de PD-L1. Una biopsia central, biopsia endoscópica o muestra de resección quirúrgica se considerará tejido adecuado; un aspirado/biopsia con aguja fina se considerará tejido insuficiente.

• Tratamiento previo por indicación de estudio con:

  • Terapia con radionúclidos para receptores de péptidos (PRRT) administrada dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción
  • Embolización intraarterial hepática, ablación por radiofrecuencia o crioablación dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción