Traitement néoadjuvant associé à un traitement d'entretien par immunothérapie anti-PD1 chez des patients atteints d'un mélanome muqueux de la tête et du cou résécable (IMMUQ)

Critère d'intégration:

1. Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai.
2. Être >/= 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé.
3. Présent avec un mélanome muqueux de la tête et du cou résécable.
4. Être admissible à un traitement chirurgical (sans aucune contre-indication).
5. Être éligible à la radiothérapie adjuvante.
6. Avoir une maladie mesurable basée sur RECIST 1.1.
7. Être disposé à fournir des tissus provenant d'une biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale. Un échantillon nouvellement obtenu est défini comme un échantillon obtenu jusqu'à 6 semaines (42 jours) avant le début du traitement le jour 1. Sujets pour lesquels des échantillons nouvellement obtenus ne peuvent pas être fournis (par ex. inaccessible ou faisant l'objet d'un problème de sécurité) ne peut soumettre un spécimen archivé qu'avec l'accord du commanditaire.
8. Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG.
9. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau 1, tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 10 jours suivant le début du traitement.
10. - Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
11. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles depuis > 1 an.
12. Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.

13. Patient affilié à un système de sécurité sociale ou bénéficiaire de celui-ci

    Pour la cohorte B, les patients doivent répondre aux critères supplémentaires suivants :

14. Ne pas avoir de contre-indication au traitement par lenvatinib

Critère d'exclusion:

1. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement.
2. A une maladie métastatique.
3. A un mélanome non résécable.
4. A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique (à l'exception des stéroïdes topiques ou inhalés) ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement d'essai.
5. A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus Tuberculosis)
6. Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients.
7. A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le J1 du traitement à l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ Grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.

8. A déjà reçu une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (quelle que soit la plus courte) avant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire ≤ grade 1 ou au départ) des événements indésirables en raison d'un agent précédemment administré.

   • Remarque : Les sujets atteints de neuropathie ≤ Grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude.
   • Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
9. A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ.
10. A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tout symptôme neurologique soit revenu à la ligne de base), n'aient aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant le traitement d'essai. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
11. A une maladie inflammatoire auto-immune et/ou à médiation immunitaire active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
12. A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse.
13. A une infection active nécessitant un traitement systémique.
14. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
15. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
16. Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai.
17. A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD L2.
18. A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
19. A une hépatite B active connue (par exemple, HBsAg réactif) ou une hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
20. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude. Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
21. Blessures majeures et/ou chirurgie au cours des 4 dernières semaines avant le début du traitement de l'étude avec cicatrisation incomplète
22. A des antécédents de greffe d'organe, y compris une greffe de cellules souches allogéniques
23. A une FEVG inférieure à la plage normale de l'établissement (ou du laboratoire local), telle que déterminée par l'acquisition multigated (MUGA) ou l'échocardiogramme (ECHO)

24. A un mélanome uvéal

    Pour la cohorte B, les patients doivent être exclus si l'un des critères supplémentaires suivants est rempli :

25. Tension artérielle non contrôlée (TA systolique> 140 mmHg ou TA diastolique> 90 mmHg) malgré un régime optimisé de médicaments antihypertenseurs
26. Anomalies électrolytiques non corrigées
27. Insuffisance cardiovasculaire significative : antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA), angor instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 6 mois suivant la première dose du médicament à l'étude, ou arythmie cardiaque nécessitant un traitement médical au dépistage
28. Troubles hémorragiques ou thrombotiques ou sujets à risque d'hémorragie sévère. Le degré d'invasion/infiltration tumorale des principaux vaisseaux sanguins (par ex. carotide) doit être envisagée en raison du risque potentiel d'hémorragie grave associée au rétrécissement/nécrose de la tumeur après le traitement par le lenvatinib
29. - Sujets ayant> 1+ protéinurie lors du test de la bandelette urinaire à moins qu'une collecte d'urine de 24 heures pour une évaluation quantitative indique que la protéine urinaire est <1 g/24 heures.
30. - Sujets qui n'ont pas récupéré de manière adéquate de toute toxicité d'autres schémas thérapeutiques anticancéreux et/ou complications d'une intervention chirurgicale majeure avant le début du traitement. Interrompre le lenvatinib pendant au moins 1 semaine avant la chirurgie élective. Ne pas administrer pendant au moins 2 semaines après une intervention chirurgicale majeure et jusqu'à la cicatrisation adéquate de la plaie.
31. Le participant présente une hypersensibilité sévère (≥ Grade 3) au lenvatinib et/ou à l'un de ses excipients.
32. Présence d'une affection gastro-intestinale, notamment malabsorption, gastro-intestinale, anastomose ou toute autre affection susceptible d'affecter l'absorption du lenvatinib.
33. A une fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale préexistante de grade ≥ 3.
34. A une hémoptysie cliniquement significative ou un saignement tumoral important dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
35. Allongement de l'intervalle QTcF à > 480 ms