Neoadjuverende behandling forbundet med vedligeholdelsesterapi ved anti-PD1-immunterapi hos patienter med resecerbart hoved- og halsslimhindemelanom (IMMUQ)

Inklusionskriterier:

1. Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget.
2. Være >/= 18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
3. Til stede med et resecerbart hoved- og halsslimhindemelanom.
4. Være berettiget til kirurgisk behandling (uden kontraindikationer).
5. Være berettiget til adjuverende strålebehandling.
6. Har målbar sygdom baseret på RECIST 1.1.
7. Vær villig til at give væv fra en nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion. Nyindhentet er defineret som en prøve, der er opnået op til 6 uger (42 dage) før påbegyndelse af behandling på dag 1. Forsøgspersoner, for hvilke der ikke kan leveres nyerhvervede prøver (f.eks. utilgængelige eller betænkelige sikkerhedsproblemer) må kun indsende en arkiveret prøve efter aftale fra sponsoren.
8. Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale.
9. Demonstrer tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 1, alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 10 dage efter behandlingsstart.
10. Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
11. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år.
12. Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi.

13. Patient tilknyttet et socialsikringssystem eller begunstiget af samme

    For kohorte B skal patienter opfylde følgende yderligere kriterier:

14. Har ingen kontraindikation for behandling med lenvatinib

Ekskluderingskriterier:

1. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen.
2. Har en metastatisk sygdom.
3. Har et ikke-operabelt melanom.
4. Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling (undtagen topiske eller inhalerede steroider) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 2 uger før den første dosis af forsøgsbehandling.
5. Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus Tuberculosis)
6. Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
7. Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før D1 af undersøgelsesbehandlingen, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.

8. Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 4 uger eller 5 halveringstider (hvad end det er kortere) før studiedag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere indgivet middel.

   • Bemærk: Forsøgspersoner med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.
   • Bemærk: Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen, før behandlingen påbegyndes.
9. Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
10. Har kendte aktive metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
11. Har aktiv autoimmun og/eller immunmedieret inflammatorisk sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
12. Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis.
13. Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
14. Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.
15. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
16. Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen.
17. Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD L2-middel.
18. Har en kendt historie med humant immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer).
19. Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller Hepatitis C (f.eks. er HCV RNA [kvalitativ] påvist).
20. Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
21. Større skader og/eller operation inden for de seneste 4 uger før start af studiebehandling med ufuldstændig sårheling
22. Har en tidligere historie med organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation
23. Har en LVEF under det institutionelle (eller lokale laboratorie) normalområde, som bestemt ved multigated acquisition (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO)

24. Har et uvealt melanom

    For kohorte B skal patienter udelukkes, hvis et af følgende yderligere kriterier er opfyldt:

25. Ukontrolleret blodtryk (systolisk blodtryk >140 mmHg eller diastolisk blodtryk >90 mmHg) på trods af en optimeret behandling med antihypertensiv medicin
26. Elektrolytabnormiteter, der ikke er blevet korrigeret
27. Signifikant kardiovaskulær svækkelse: anamnese med kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet, eller hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling ved screening
28. Blødning eller trombotiske lidelser eller personer med risiko for alvorlig blødning. Graden af ​​tumorinvasion/infiltration af større blodkar (f. carotis arterie) bør overvejes på grund af den potentielle risiko for alvorlig blødning forbundet med tumorsvind/nekrose efter behandling med lenvatinib
29. Forsøgspersoner med > 1+ proteinuri ved urinstikprøve, medmindre en 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering indikerer, at urinproteinet er <1 g/24 timer.
30. Forsøgspersoner, der ikke er kommet sig tilstrækkeligt fra nogen toksicitet fra andre anti-cancerbehandlingsregimer og/eller komplikationer fra større operationer før påbegyndelse af behandlingen. Tilbageholdelse af lenvatinib i mindst 1 uge før elektiv operation. Må ikke administreres i mindst 2 uger efter større operation og indtil tilstrækkelig sårheling.
31. Deltageren har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for lenvatinib og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
32. Har tilstedeværelse af en gastrointestinal tilstand, herunder malabsorption, gastrointestinal, anastomose eller enhver anden tilstand, der kan påvirke absorptionen af ​​lenvatinib.
33. Har en allerede eksisterende grad ≥3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel.
34. Har klinisk signifikant hæmoptyse eller signifikant tumorblødning inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
35. Forlængelse af QTcF-interval til >480 ms