Leczenie neoadjuwantowe związane z terapią podtrzymującą immunoterapią anty-PD1 u pacjentów z resekcyjnym czerniakiem błony śluzowej głowy i szyi (IMMUQ)

Kryteria przyjęcia:

1. Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie.
2. Mieć >/= 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
3. Obecny z resekcyjnym czerniakiem błony śluzowej głowy i szyi.
4. Kwalifikować się do leczenia operacyjnego (bez przeciwwskazań).
5. Kwalifikować się do uzupełniającej radioterapii.
6. Mieć mierzalną chorobę w oparciu o RECIST 1.1.
7. Bądź chętny do dostarczenia tkanki z nowo uzyskanej biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej zmiany nowotworowej. Nowo pobrane oznacza próbkę pobraną do 6 tygodni (42 dni) przed rozpoczęciem leczenia w dniu 1. Osoby, od których nie można dostarczyć nowo pobranych próbek (np. niedostępne lub budzące obawy związane z bezpieczeństwem) mogą przekazać zarchiwizowany okaz tylko za zgodą Sponsora.
8. Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności ECOG.
9. Wykazać odpowiednią czynność narządów, jak określono w tabeli 1, wszystkie badania przesiewowe w laboratoriach należy wykonać w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia.
10. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.
11. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki mogące zajść w ciążę to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok.
12. Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii.

13. Pacjent objęty systemem zabezpieczenia społecznego lub jego beneficjent

    W kohorcie B pacjenci muszą spełniać następujące dodatkowe kryteria:

14. Brak przeciwwskazań do leczenia lenwatynibem

Kryteria wyłączenia:

1. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia.
2. Ma chorobę przerzutową.
3. Ma nieoperacyjnego czerniaka.
4. Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub jest poddawany ogólnoustrojowej terapii steroidowej (z wyjątkiem sterydów stosowanych miejscowo lub wziewnie) lub jakiejkolwiek innej formie terapii immunosupresyjnej w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
5. Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
6. Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
7. Miał wcześniejsze przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed D1 badanego leczenia lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych czynnikami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.

8. Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest krótszy) przed dniem 1 badania lub który nie wyzdrowiał (tj. stopień ≤ 1. z powodu wcześniej podanego środka.

   • Uwaga: Osoby z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.
   • Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii.
9. Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
10. Ma znane przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w obrazowaniu przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
11. Ma czynną chorobę autoimmunologiczną i/lub zapalną o podłożu immunologicznym, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
12. Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc.
13. Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego.
14. Ma historię lub aktualne dowody na jakiekolwiek schorzenie, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zafałszować wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinii prowadzącego badanie.
15. Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
16. Jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wstępnej wizyty przesiewowej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku.
17. Otrzymał wcześniejszą terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD L2.
18. Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2).
19. Stwierdzono aktywne zapalenie wątroby typu B (np. HBsAg reagujące) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto HCV RNA [jakościowo]).
20. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.
21. Poważne urazy i/lub operacja w ciągu ostatnich 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania z niepełnym wygojeniem rany
22. Ma wcześniejszą historię przeszczepu narządu, w tym allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych
23. Ma LVEF poniżej normy obowiązującej w placówce (lub lokalnym laboratorium), jak określono za pomocą wielobramkowej akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO)

24. Ma czerniaka błony naczyniowej oka

    W przypadku kohorty B pacjenci muszą zostać wykluczeni, jeśli spełnione jest jedno z następujących dodatkowych kryteriów:

25. Niekontrolowane ciśnienie krwi (ciśnienie skurczowe >140 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >90 mmHg) pomimo zoptymalizowanego schematu leczenia hipotensyjnego
26. Zaburzenia elektrolitowe, które nie zostały skorygowane
27. Znaczące zaburzenia sercowo-naczyniowe: zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie większa niż klasa II według New York Heart Association (NYHA), niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu w ciągu 6 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku lub zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia podczas badania przesiewowego
28. Zaburzenia krwotoczne lub zakrzepowe lub osoby zagrożone ciężkim krwotokiem. Stopień inwazji/naciekania guza przez główne naczynia krwionośne (np. tętnicy szyjnej) należy rozważyć ze względu na potencjalne ryzyko ciężkiego krwotoku związanego ze zmniejszaniem się/martwicą guza po leczeniu lenwatynibem
29. Pacjenci z białkomoczem > 1+ w teście paskowym moczu, chyba że 24-godzinna zbiórka moczu do oceny ilościowej wykaże, że białko w moczu wynosi <1 g/24 godziny.
30. Osoby, które nie wyzdrowiały odpowiednio po jakiejkolwiek toksyczności innych schematów leczenia przeciwnowotworowego i/lub powikłaniach poważnej operacji przed rozpoczęciem terapii. Wstrzymaj podawanie lenwatynibu przez co najmniej 1 tydzień przed planowaną operacją. Nie podawać przez co najmniej 2 tygodnie po dużym zabiegu chirurgicznym i do czasu odpowiedniego zagojenia się rany.
31. U uczestnika występuje ciężka nadwrażliwość (stopień ≥ 3) na lenwatynib i/lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
32. Występuje stan żołądkowo-jelitowy, w tym zespół złego wchłaniania, żołądkowo-jelitowy, zespolenie lub jakikolwiek inny stan, który może wpływać na wchłanianie lenwatynibu.
33. Ma wcześniej istniejącą przetokę żołądkowo-jelitową lub pozażołądkową stopnia ≥3.
34. Ma klinicznie istotne krwioplucie lub znaczące krwawienie z guza w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
35. Wydłużenie odstępu QTcF do >480 ms