Neoadjuvante behandeling geassocieerd met onderhoudstherapie door anti-PD1-immunotherapie bij patiënten met resectabel hoofd-halsslijmvliesmelanoom (IMMUQ)

Inclusiecriteria:

1. Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces.
2. >/= 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
3. Aanwezig met een resectabel hoofd-halsslijmvliesmelanoom.
4. Kom in aanmerking voor chirurgische behandeling (zonder enige contra-indicaties).
5. Kom in aanmerking voor adjuvante radiotherapie.
6. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1.
7. Wees bereid om weefsel te verstrekken van een nieuw verkregen kern of excisiebiopsie van een tumorlaesie. Nieuw verkregen wordt gedefinieerd als een monster dat tot 6 weken (42 dagen) voorafgaand aan de start van de behandeling op dag 1 is verkregen. ontoegankelijk of onderwerp van veiligheidsoverwegingen) mag een gearchiveerd exemplaar alleen indienen na toestemming van de sponsor.
8. Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de ECOG-prestatieschaal.
9. Aantonen van adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in tabel 1, alle screeningslaboratoria moeten binnen 10 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd.
10. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
11. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie.
12. Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de eerste dosis van de studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis van de studietherapie.

13. Patiënt aangesloten bij een socialezekerheidsstelsel of begunstigde daarvan

    Voor cohort B moeten patiënten aan de volgende aanvullende criteria voldoen:

14. Geen contra-indicatie hebben voor behandeling met lenvatinib

Uitsluitingscriteria:

1. Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling.
2. Heeft een uitgezaaide ziekte.
3. Heeft een inoperabel melanoom.
4. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden (behalve lokale of inhalatiesteroïden) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.
5. Heeft een bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis)
6. Overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen.
7. Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan D1 van onderzoeksbehandeling of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ Graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.

8. Heeft eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling gehad binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (ongeacht welke korter is) voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ graad 1 of bij aanvang) van bijwerkingen vanwege een eerder toegediend middel.

   • Opmerking: proefpersonen met ≤ graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
   • Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
9. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker.
10. Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergroting van de hersenen metastasen heeft en gedurende ten minste 7 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt. Deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit.
11. Heeft een actieve auto-immuun- en/of immuungemedieerde ontstekingsziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
12. Heeft een voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis.
13. Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
14. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het is niet in het belang van de proefpersoon om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
15. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
16. Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling.
17. Eerder is behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD L2-middel.
18. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen).
19. Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] is gedetecteerd).
20. Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
21. Zware verwondingen en/of operaties in de afgelopen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling met onvolledige wondgenezing
22. Heeft een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie inclusief allogene stamceltransplantatie
23. Heeft een LVEF onder het institutionele (of lokale laboratorium) normale bereik, zoals bepaald door multigated acquisitie (MUGA) of echocardiogram (ECHO)

24. Heeft een oogmelanoom

    Voor cohort B moeten patiënten worden uitgesloten als aan een van de volgende aanvullende criteria is voldaan:

25. Ongecontroleerde bloeddruk (systolische bloeddruk> 140 mmHg of diastolische bloeddruk> 90 mmHg) ondanks een geoptimaliseerd regime van antihypertensiva
26. Elektrolytafwijkingen die niet zijn gecorrigeerd
27. Aanzienlijke cardiovasculaire stoornissen: voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NYHA) klasse II, onstabiele angina, myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of hartritmestoornissen die medische behandeling vereisen bij screening
28. Bloedingen of trombotische aandoeningen of personen die risico lopen op ernstige bloedingen. De mate van tumorinvasie/infiltratie van grote bloedvaten (bijv. halsslagader) moet worden overwogen vanwege het potentiële risico op ernstige bloedingen geassocieerd met tumorkrimp/necrose na behandeling met lenvatinib
29. Personen met > 1+ proteïnurie bij urinepeilstoktesten, tenzij een 24-uurs urineverzameling voor kwantitatieve beoordeling aangeeft dat het urine-eiwit <1 g/24 uur is.
30. Proefpersonen die niet voldoende zijn hersteld van enige toxiciteit van andere antikankerbehandelingsregimes en/of complicaties van een grote operatie voorafgaand aan het starten van de therapie. Onthoud lenvatinib gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan een electieve operatie. Niet toedienen gedurende ten minste 2 weken na een grote operatie en tot adequate wondgenezing.
31. De deelnemer is ernstig overgevoelig (≥Graad 3) voor lenvatinib en/of een van de hulpstoffen.
32. Heeft een gastro-intestinale aandoening, waaronder malabsorptie, gastro-intestinaal, anastomose of een andere aandoening die de absorptie van lenvatinib kan beïnvloeden.
33. Heeft een reeds bestaande Graad ≥3 gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale fistel.
34. Heeft klinisch significante bloedspuwing of significante tumorbloeding binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
35. Verlenging van het QTcF-interval tot >480 ms