Neoadjuvantní léčba spojená s udržovací terapií imunoterapií anti-PD1 u pacientů s resekabilním slizničním melanomem hlavy a krku (IMMUQ)

Kritéria pro zařazení:

1. Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
2. Být ve věku >/= 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
3. Přítomný s resekabilním slizničním melanomem hlavy a krku.
4. Mít nárok na chirurgickou léčbu (bez jakýchkoli kontraindikací).
5. Mít nárok na adjuvantní radioterapii.
6. Mít měřitelnou nemoc na základě RECIST 1.1.
7. Buďte ochotni poskytnout tkáň z nově získaného jádra nebo excizní biopsie nádorové léze. Nově získaný je definován jako vzorek získaný do 6 týdnů (42 dní) před zahájením léčby v den 1. Subjekty, kterým nelze poskytnout nově získané vzorky (např. nepřístupný nebo problém s bezpečností předmětu) může odevzdat archivovaný exemplář pouze se souhlasem sponzora.
8. Mít stav výkonu 0 nebo 1 na stupnici výkonu ECOG.
9. Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v tabulce 1, všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 10 dnů od zahájení léčby.
10. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
11. Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
12. Muži by měli souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie.

13. Pacient zapojený do systému sociálního zabezpečení nebo jeho příjemce

    U kohorty B musí pacienti splňovat následující další kritéria:

14. Léčba lenvatinibem nemá žádnou kontraindikaci

Kritéria vyloučení:

1. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby.
2. Má metastatické onemocnění.
3. Má neresekovatelný melanom.
4. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy (kromě topických nebo inhalačních steroidů) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 2 týdnů před první dávkou zkušební léčby.
5. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus Tuberculosis)
6. Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
7. Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před D1 studijní léčby nebo se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny.

8. měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 4 týdnů nebo 5 poločasů rozpadu (podle toho, co je kratší) před prvním dnem studie nebo který se nezotavil (tj. ≤ 1. stupeň nebo na začátku) z nežádoucích příhod kvůli dříve podané látce.

   • Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.
   • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
9. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
10. Má známé aktivní metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
11. Má aktivní autoimunitní a/nebo imunitně zprostředkované zánětlivé onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
12. Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní, neinfekční pneumonitidy.
13. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
14. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
15. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
16. Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí nebo otce dětí během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii.
17. Podstoupil předchozí léčbu přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD L2.
18. Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
19. Má známou aktivní hepatitidu B (např. HBsAg reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována HCV RNA [kvalitativní]).
20. Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
21. Závažná zranění a/nebo chirurgický zákrok během posledních 4 týdnů před zahájením studijní léčby s neúplným zhojením ran
22. Má předchozí transplantaci orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk
23. Má LVEF pod institucionálním (nebo místním laboratorním) normálním rozmezím, jak je stanoveno multigovaným akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO)

24. Má uveální melanom

    U kohorty B musí být pacienti vyloučeni, pokud je splněno jedno z následujících dalších kritérií:

25. Nekontrolovaný krevní tlak (systolický TK>140 mmHg nebo diastolický TK>90 mmHg) navzdory optimalizovanému režimu antihypertenzní medikace
26. Abnormality elektrolytů, které nebyly opraveny
27. Významné kardiovaskulární poškození: anamnéza městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda během 6 měsíců od první dávky studovaného léku nebo srdeční arytmie vyžadující lékařskou léčbu při screeningu
28. Krvácení nebo trombotické poruchy nebo subjekty s rizikem vážného krvácení. Stupeň nádorové invaze/infiltrace velkých krevních cév (např. krční tepna) je třeba zvážit kvůli potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou tumoru po léčbě lenvatinibem
29. Subjekty s proteinurií > 1+ při testování močovými proužky, pokud 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení neukáže, že protein v moči je <1 g/24 hodin.
30. Subjekty, které se před zahájením léčby adekvátně nezotavily z jakékoli toxicity z jiných protirakovinných léčebných režimů a/nebo komplikací z velkého chirurgického zákroku. Vysadit lenvatinib alespoň 1 týden před plánovaným chirurgickým výkonem. Nepodávejte po dobu alespoň 2 týdnů po velkém chirurgickém zákroku a do adekvátního zhojení ran.
31. Účastník má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na lenvatinib a/nebo kteroukoli z jeho pomocných látek.
32. Má gastrointestinální onemocnění včetně malabsorpce, gastrointestinálního traktu, anastomózy nebo jakéhokoli jiného onemocnění, které by mohlo ovlivnit absorpci lenvatinibu.
33. Má již existující gastrointestinální nebo negastrointestinální píštěl ≥3.
34. Má klinicky významnou hemoptýzu nebo významné krvácení z nádoru během 2 týdnů před první dávkou studovaného léku.
35. Prodloužení intervalu QTcF na >480 ms