Trattamento neoadiuvante associato a terapia di mantenimento mediante immunoterapia anti-PD1 in pazienti con melanoma resecabile della mucosa della testa e del collo (IMMUQ)

Criterio di inclusione:

1. Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio.
2. Avere >/= 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
3. Presente con un melanoma resecabile della mucosa della testa e del collo.
4. Essere idoneo al trattamento chirurgico (senza alcuna controindicazione).
5. Essere idoneo per la radioterapia adiuvante.
6. Avere una malattia misurabile basata su RECIST 1.1.
7. Essere disposti a fornire tessuto da un nucleo appena ottenuto o da una biopsia escissionale di una lesione tumorale. Per neo-ottenuto si intende un campione ottenuto fino a 6 settimane (42 giorni) prima dell'inizio del trattamento il Giorno 1. Soggetti per i quali non è possibile fornire campioni appena ottenuti (ad es. inaccessibile o soggetto a problemi di sicurezza) può inviare un esemplare archiviato solo previo accordo dello Sponsor.
8. Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni ECOG.
9. Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nella tabella 1, tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 10 giorni dall'inizio del trattamento.
10. Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
11. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I soggetti potenzialmente fertili sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o che non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno.
12. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio.

13. Paziente affiliato ad un sistema previdenziale o beneficiario dello stesso

    Per la coorte B, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri aggiuntivi:

14. Non avere alcuna controindicazione per il trattamento con lenvatinib

Criteri di esclusione:

1. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento.
2. Ha una malattia metastatica.
3. Ha un melanoma non resecabile.
4. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica (eccetto steroidi topici o inalatori) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento di prova.
5. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis)
6. Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
7. - Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima di D1 del trattamento in studio o che non si è ripreso (cioè, ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.

8. Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 4 settimane o 5 tempi di emivita (qualunque sia il più breve) prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè ≤ Grado 1 o al basale) da eventi avversi a causa di un agente somministrato in precedenza.

   • Nota: i soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
   • Nota: se il soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
9. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle o il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
10. Ha conosciuto metastasi attive del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima del trattamento di prova. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
11. Ha una malattia infiammatoria autoimmune e/o immuno-mediata attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
12. Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva.
13. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
14. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
15. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
16. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale.
17. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD L2.
18. Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
19. Ha conosciuto l'epatite B attiva (ad es., HBsAg reattivo) o l'epatite C (ad es., HCV RNA [qualitativo] viene rilevato).
20. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio. Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
21. Lesioni gravi e/o interventi chirurgici nelle ultime 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio con guarigione incompleta della ferita
22. Ha una precedente storia di trapianto di organi incluso trapianto di cellule staminali allogeniche
23. Ha una LVEF al di sotto del range normale istituzionale (o laboratorio locale), come determinato dall'acquisizione multigated (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO)

24. Ha un melanoma uveale

    Per la coorte B, i pazienti devono essere esclusi se è soddisfatto uno dei seguenti criteri aggiuntivi:

25. Pressione arteriosa non controllata (pressione sistolica > 140 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg) nonostante un regime ottimizzato di farmaci antipertensivi
26. Anomalie elettrolitiche che non sono state corrette
27. Compromissione cardiovascolare significativa: anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla Classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto del miocardio o ictus entro 6 mesi dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio o aritmia cardiaca che richiede trattamento medico durante lo Screening
28. Disturbi emorragici o trombotici o soggetti a rischio di grave emorragia. Il grado di invasione/infiltrazione tumorale dei principali vasi sanguigni (ad es. arteria carotide) deve essere presa in considerazione a causa del potenziale rischio di grave emorragia associata a riduzione/necrosi del tumore in seguito alla terapia con lenvatinib
29. - Soggetti con proteinuria > 1+ al test del dipstick delle urine a meno che una raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa indichi che la proteina delle urine è <1 g/24 ore.
30. Soggetti che non si sono ripresi adeguatamente da alcuna tossicità da altri regimi di trattamento antitumorale e/o complicanze da interventi chirurgici maggiori prima dell'inizio della terapia. Sospendere lenvatinib per almeno 1 settimana prima della chirurgia elettiva. Non somministrare per almeno 2 settimane dopo interventi chirurgici importanti e fino a guarigione adeguata della ferita.
31. Il partecipante presenta grave ipersensibilità (≥Grado 3) a lenvatinib e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
32. Ha la presenza di una condizione gastrointestinale tra cui malassorbimento, gastrointestinale, anastomosi o qualsiasi altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento di lenvatinib.
33. - Ha una fistola gastrointestinale o non gastrointestinale preesistente di Grado ≥3.
34. - Ha emottisi clinicamente significativa o sanguinamento tumorale significativo entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
35. Prolungamento dell'intervallo QTcF a >480 ms