Неоадъювантное лечение в сочетании с поддерживающей терапией иммунотерапией против PD1 у пациентов с резектабельной меланомой слизистых оболочек головы и шеи (IMMUQ)

Критерии включения:

1. Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование.
2. Быть >/= 18 лет на день подписания информированного согласия.
3. Присутствует операбельная меланома слизистой оболочки головы и шеи.
4. Иметь право на оперативное лечение (при отсутствии противопоказаний).
5. Иметь право на адъювантную лучевую терапию.
6. Наличие измеримого заболевания на основании RECIST 1.1.
7. Будьте готовы предоставить ткань из недавно полученной центральной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения. Вновь полученный определяется как образец, полученный за 6 недель (42 дня) до начала лечения в 1-й день. Субъекты, которым не могут быть предоставлены вновь полученные образцы (например, недоступен или вызывает опасения по поводу безопасности) может представить архивный образец только с согласия Спонсора.
8. Иметь статус производительности 0 или 1 по шкале производительности ECOG.
9. Демонстрация адекватной функции органов, как определено в таблице 1, все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 10 дней после начала лечения.
10. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
11. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
12. Субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

13. Пациент, связанный с системой социального обеспечения или ее бенефициар

    Для когорты B пациенты должны соответствовать следующим дополнительным критериям:

14. Отсутствие противопоказаний к лечению ленватинибом

Критерий исключения:

1. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
2. Имеет метастатическое заболевание.
3. Имеет неоперабельную меланому.
4. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию (кроме местных или ингаляционных стероидов) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 2 недель до первой дозы пробного лечения.
5. Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus Tuberculosis)
6. Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
7. Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до D1 исследуемого лечения или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.

8. Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 4 недель или 5 периодов полураспада (независимо от того, что короче) до начала исследования День 1 или кто не восстановился (т.е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений из-за ранее введенного агента.

   • Примечание. Субъекты с невропатией ≤ степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
   • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений, вызванных вмешательством, до начала терапии.
9. Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
10. Известны активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования по данным визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и какие-либо неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
11. Имеет активное аутоиммунное и/или иммуноопосредованное воспалительное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
12. Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита.
13. Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
14. имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать; по мнению лечащего следователя.
15. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
16. Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 120 дней после последней дозы пробного лечения.
17. Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом.
18. Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2).
19. Имеет известный активный гепатит B (например, реактивный HBsAg) или гепатит C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).
20. Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
21. Серьезные травмы и/или операции в течение последних 4 недель до начала исследуемого лечения с неполным заживлением ран
22. Имеет предшествующую историю трансплантации органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток
23. Имеет ФВ ЛЖ ниже установленного (или местной лабораторией) нормального диапазона, что определяется с помощью многоканального сбора данных (MUGA) или эхокардиограммы (ECHO)

24. Имеет увеальную меланому

    Для когорты B пациенты должны быть исключены, если выполняется один из следующих дополнительных критериев:

25. Неконтролируемое артериальное давление (систолическое АД>140 мм рт.ст. или диастолическое АД>90 мм рт.ст.), несмотря на оптимизированный режим антигипертензивной терапии
26. Электролитные нарушения, которые не были устранены
27. Значительное сердечно-сосудистое нарушение: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после первой дозы исследуемого препарата или сердечная аритмия, требующая лечения при скрининге.
28. Кровотечение или тромботические расстройства или субъекты с риском сильного кровотечения. Степень опухолевой инвазии/инфильтрации крупных кровеносных сосудов (например, сонная артерия) следует рассматривать из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного со сморщиванием/некрозом опухоли после терапии ленватинибом.
29. Субъекты, имеющие > 1+ протеинурии при анализе мочи с помощью тест-полоски, если 24-часовой сбор мочи для количественной оценки не показывает, что белок мочи составляет <1 г/24 часа.
30. Субъекты, которые не оправились адекватно от какой-либо токсичности других схем противоракового лечения и/или осложнений после серьезной операции до начала терапии. Приостановить прием ленватиниба как минимум за 1 неделю до плановой операции. Не вводить в течение по крайней мере 2 недель после серьезной операции и до адекватного заживления раны.
31. У участника имеется тяжелая гиперчувствительность (≥3 степени) к ленватинибу и/или любому из его вспомогательных веществ.
32. Наличие желудочно-кишечного тракта, включая мальабсорбцию, желудочно-кишечный тракт, анастомоз или любое другое состояние, которое может повлиять на всасывание ленватиниба.
33. Имеются ранее существовавшие желудочно-кишечные или нежелудочно-кишечные свищи ≥3 степени.
34. Имеет клинически значимое кровохарканье или значительное кровотечение из опухоли в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
35. Удлинение интервала QTcF до >480 мс