Tratamiento neoadyuvante asociado a terapia de mantenimiento mediante inmunoterapia anti-PD1 en pacientes con melanoma de mucosas de cabeza y cuello resecable (IMMUQ)

Criterios de inclusión:

1. Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo.
2. Tener >/= 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
3. Presente con un melanoma mucoso de cabeza y cuello resecable.
4. Ser elegible para tratamiento quirúrgico (sin contraindicaciones).
5. Ser elegible para radioterapia adyuvante.
6. Tener una enfermedad medible basada en RECIST 1.1.
7. Estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral. Recién obtenida se define como una muestra obtenida hasta 6 semanas (42 días) antes del inicio del tratamiento en el Día 1. Sujetos para quienes no se pueden proporcionar muestras recién obtenidas (p. inaccesible o preocupación por la seguridad del sujeto) puede enviar una muestra archivada solo con el acuerdo del Patrocinador.
8. Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG.
9. Demostrar una función adecuada de los órganos, como se define en la tabla 1, todas las pruebas de laboratorio deben realizarse dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento.
10. Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo negativo en orina o suero dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
11. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de la menstruación durante > 1 año.
12. Los sujetos masculinos deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

13. Paciente afiliado a un sistema de seguridad social o beneficiario del mismo

    Para la cohorte B, los pacientes deben cumplir los siguientes criterios adicionales:

14. No tener ninguna contraindicación para el tratamiento con lenvatinib

Criterio de exclusión:

1. Está participando actualmente y recibiendo terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
2. Tiene una enfermedad metastásica.
3. Tiene un melanoma no resecable.
4. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos (excepto esteroides tópicos o inhalados) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
5. Tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis)
6. Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes.
7. Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al D1 del tratamiento del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.

8. Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 4 semanas o 5 tiempos de vida media (lo que sea más corto) antes del Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente.

   • Nota: Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.
   • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
9. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
10. Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento de prueba. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
11. Tiene una enfermedad inflamatoria activa autoinmune y/o inmunomediada que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
12. Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa.
13. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
14. Tiene un historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto participar. a juicio del investigador tratante.
15. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
16. Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
17. Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD L2.
18. Tiene antecedentes conocidos de Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2).
19. Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
20. Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.
21. Lesiones importantes y/o cirugía en las últimas 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio con cicatrización incompleta de la herida
22. Tiene antecedentes de trasplante de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre
23. Tiene una FEVI por debajo del rango normal institucional (o del laboratorio local), según lo determinado por adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO)

24. Tiene un melanoma uveal.

    Para la cohorte B, los pacientes deben ser excluidos si se cumple uno de los siguientes criterios adicionales:

25. Presión arterial no controlada (TA sistólica > 140 mmHg o PA diastólica > 90 mmHg) a pesar de un régimen optimizado de medicación antihipertensiva
26. Anomalías electrolíticas que no han sido corregidas
27. Deterioro cardiovascular significativo: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o arritmia cardíaca que requiere tratamiento médico en la selección
28. Trastornos hemorrágicos o trombóticos o sujetos con riesgo de hemorragia grave. El grado de invasión/infiltración tumoral de los principales vasos sanguíneos (p. arteria carótida) debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con la reducción/necrosis del tumor después del tratamiento con lenvatinib.
29. Sujetos que tengan > 1+ proteinuria en la prueba de orina con tira reactiva, a menos que una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa indique que la proteína en la orina es <1 g/24 horas.
30. Sujetos que no se hayan recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad de otros regímenes de tratamiento contra el cáncer y/o complicaciones de una cirugía mayor antes de comenzar la terapia. Suspender lenvatinib durante al menos 1 semana antes de la cirugía electiva. No administrar durante al menos 2 semanas después de una cirugía mayor y hasta que la herida cicatrice adecuadamente.
31. El participante tiene hipersensibilidad grave (≥Grado 3) al lenvatinib y/o a cualquiera de sus excipientes.
32. Tiene presencia de una afección gastrointestinal que incluye malabsorción, gastrointestinal, anastomosis o cualquier otra afección que pueda afectar la absorción de lenvatinib.
33. Tiene una fístula gastrointestinal o no gastrointestinal de Grado ≥3 preexistente.
34. Tiene hemoptisis clínicamente significativa o sangrado tumoral significativo dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
35. Prolongación del intervalo QTcF a >480 ms