Neoadjuvante Behandlung im Zusammenhang mit der Erhaltungstherapie durch Anti-PD1-Immuntherapie bei Patienten mit resektablem Kopf- und Halsschleimhautmelanom (IMMUQ)

Einschlusskriterien:

1. Seien Sie bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
2. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
3. Vorhanden mit einem resektablen Melanom der Kopf- und Halsschleimhaut.
4. Anspruch auf eine chirurgische Behandlung haben (ohne Kontraindikationen).
5. Anspruch auf eine adjuvante Strahlentherapie haben.
6. Sie haben eine messbare Krankheit basierend auf RECIST 1.1.
7. Seien Sie bereit, Gewebe aus einer neu gewonnenen Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen. Als neu gewonnene Proben gelten Proben, die bis zu 6 Wochen (42 Tage) vor Beginn der Behandlung am ersten Tag entnommen wurden. Probanden, für die keine neu gewonnenen Proben bereitgestellt werden können (z. B. unzugänglich oder sicherheitsbedenklich) dürfen eine archivierte Probe nur mit Zustimmung des Sponsors einreichen.
8. Sie haben einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala.
9. Zeigen Sie eine ausreichende Organfunktion gemäß Tabelle 1 an. Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 10 Tagen nach Beginn der Behandlung durchgeführt werden.
10. Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter sollte innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft vorliegen. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serumschwangerschaftstest erforderlich.
11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten bereit sein, zwei Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Bei Personen im gebärfähigen Alter handelt es sich um Personen, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder seit mehr als einem Jahr keine Menstruation mehr hatten.
12. Männliche Probanden sollten einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.

13. Patient, der einem Sozialversicherungssystem angeschlossen ist oder Begünstigter desselben ist

    Für die Kohorte B müssen die Patienten die folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllen:

14. Es liegen keine Kontraindikationen für die Behandlung mit Lenvatinib vor

Ausschlusskriterien:

1. Nimmt derzeit an einer Studientherapie teil und erhält diese oder hat an einer Studie zu einem Prüfpräparat teilgenommen und innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät verwendet.
2. Hat eine metastatische Erkrankung.
3. Hat ein nicht resektables Melanom.
4. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Probebehandlung eine systemische Steroidtherapie (außer topische oder inhalative Steroide) oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie.
5. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis)
6. Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
7. Hat innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 der Studienbehandlung einen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) gehabt oder hat sich nicht von unerwünschten Ereignissen erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn), die auf Wirkstoffe zurückzuführen sind, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.

8. Hat innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher kürzer ist) vor Studientag 1 zuvor eine Chemotherapie, eine gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder eine Strahlentherapie erhalten oder hat sich von unerwünschten Ereignissen nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn). aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels.

   • Hinweis: Probanden mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 stellen eine Ausnahme von diesem Kriterium dar und können sich für die Studie qualifizieren.
   • Hinweis: Wenn sich der Proband einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
9. Hat eine bekannte zusätzliche bösartige Erkrankung, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, oder In-situ-Gebärmutterhalskrebs.
10. Es sind Metastasen im aktiven Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis bekannt. Probanden mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis der Probebehandlung keine Anzeichen einer Progression durch Bildgebung aufweisen und alle neurologischen Symptome wieder auf den Ausgangswert zurückgekehrt sind) und keine Anzeichen einer Neubildung oder Vergrößerung des Gehirns vorliegen Metastasen haben und mindestens 7 Tage vor der Probebehandlung keine Steroide einnehmen. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen ist.
11. Hat eine aktive Autoimmun- und/oder immunvermittelte entzündliche Erkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung.
12. Hat eine bekannte Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktiven, nichtinfektiösen Pneumonitis.
13. Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
14. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme ist, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes.
15. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit bei den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
16. Ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der geplanten Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit der Voruntersuchung oder dem Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Versuchsbehandlung.
17. Hat zuvor eine Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff erhalten.
18. Hat eine bekannte Vorgeschichte des Humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV 1/2-Antikörper).
19. Hat bekannte aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. wird HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen).
20. Hat innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie einen Lebendimpfstoff erhalten. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und zulässig; Allerdings sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig.
21. Schwere Verletzungen und/oder Operationen innerhalb der letzten 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung mit unvollständiger Wundheilung
22. Hat eine Vorgeschichte von Organtransplantationen, einschließlich allogener Stammzelltransplantationen
23. Hat einen LVEF unterhalb des institutionellen (oder lokalen Labor-)Normbereichs, bestimmt durch Multigated Acquisition (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO)

24. Hat ein Aderhautmelanom

    Für die Kohorte B müssen Patienten ausgeschlossen werden, wenn eines der folgenden zusätzlichen Kriterien erfüllt ist:

25. Unkontrollierter Blutdruck (systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg) trotz einer optimierten Behandlung mit blutdrucksenkenden Medikamenten
26. Elektrolytanomalien, die nicht korrigiert wurden
27. Erhebliche kardiovaskuläre Beeinträchtigung: Vorgeschichte von Herzinsuffizienz größer als Klasse II der New York Heart Association (NYHA), instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Herzrhythmusstörungen, die beim Screening eine medizinische Behandlung erfordern
28. Blutungs- oder Thrombosestörungen oder Personen mit einem Risiko für schwere Blutungen. Der Grad der Tumorinvasion/Infiltration wichtiger Blutgefäße (z. B. Karotisarterie) sollte in Betracht gezogen werden, da nach der Lenvatinib-Therapie das potenzielle Risiko einer schweren Blutung im Zusammenhang mit einer Schrumpfung/Nekrose des Tumors besteht
29. Probanden mit > 1+ Proteinurie im Urinmessstreifentest, es sei denn, eine 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung zeigt, dass das Urinprotein <1 g/24 Stunden beträgt.
30. Probanden, die sich vor Beginn der Therapie nicht ausreichend von Toxizitäten anderer Krebsbehandlungsschemata und/oder Komplikationen aufgrund größerer chirurgischer Eingriffe erholt haben. Unterbrechen Sie die Einnahme von Lenvatinib für mindestens eine Woche vor einer geplanten Operation. Mindestens 2 Wochen nach einer größeren Operation und bis zur ausreichenden Wundheilung nicht verabreichen.
31. Der Teilnehmer hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Lenvatinib und/oder einen seiner Hilfsstoffe.
32. Vorliegen einer Magen-Darm-Erkrankung, einschließlich Malabsorption, Magen-Darm-Erkrankung, Anastomose oder einer anderen Erkrankung, die die Absorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte.
33. Hat eine bereits bestehende gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fistel Grad ≥3.
34. Hat innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine klinisch signifikante Hämoptyse oder eine signifikante Tumorblutung.
35. Verlängerung des QTcF-Intervalls auf >480 ms