Tratamento Neoadjuvante Associado à Terapia de Manutenção por Imunoterapia Anti-PD1 em Pacientes com Melanoma Mucoso de Cabeça e Pescoço Ressecável (IMMUQ)

Critério de inclusão:

1. Estar disposto e ser capaz de fornecer consentimento/consentimento informado por escrito para o estudo.
2. Ter >/= 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
3. Apresentar um melanoma ressecável da mucosa da cabeça e pescoço.
4. Ser elegível para tratamento cirúrgico (sem quaisquer contra-indicações).
5. Ser elegível para radioterapia adjuvante.
6. Ter doença mensurável com base em RECIST 1.1.
7. Esteja disposto a fornecer tecido de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral. Recém-obtida é definida como uma amostra obtida até 6 semanas (42 dias) antes do início do tratamento no Dia 1. Indivíduos para os quais amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas (por exemplo, inacessível ou assunto de segurança) pode enviar uma amostra arquivada somente mediante o consentimento do Patrocinador.
8. Ter um status de desempenho de 0 ou 1 na escala de desempenho ECOG.
9. Demonstre a função adequada do órgão, conforme definido na tabela 1, todos os exames laboratoriais devem ser realizados em até 10 dias após o início do tratamento.
10. Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter urina ou gravidez com soro negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
11. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano.
12. Indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar um método anticoncepcional adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 120 dias após a última dose da terapia em estudo.

13. Paciente filiado a um sistema de previdência social ou beneficiário do mesmo

    Para a coorte B, os pacientes devem atender aos seguintes critérios adicionais:

14. Não ter nenhuma contraindicação para o tratamento com lenvatinibe

Critério de exclusão:

1. Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento.
2. Tem uma doença metastática.
3. Tem um melanoma não ressecável.
4. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos (exceto esteroides tópicos ou inalatórios) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento experimental.
5. Tem um histórico conhecido de TB ativa (Bacillus Tuberculosis)
6. Hipersensibilidade ao pembrolizumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
7. Teve um anticorpo monoclonal anti-câncer (mAb) anterior dentro de 4 semanas antes do D1 do tratamento do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.

8. Teve quimioterapia anterior, terapia de moléculas pequenas direcionadas ou radioterapia em 4 semanas ou 5 tempos de meia-vida (o que for mais curto) antes do Dia 1 do estudo ou que não se recuperou (ou seja, ≤ Grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente previamente administrado.

   • Nota: Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
   • Nota: Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia.
9. Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
10. Tem metástases ativas conhecidas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do tratamento experimental e quaisquer sintomas neurológicos tenham retornado à linha de base), não tenham evidência de crescimento cerebral novo ou metástases e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes do tratamento experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
11. Tem doença inflamatória autoimune e/ou imunomediada ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
12. Tem história conhecida ou qualquer evidência de pneumonite não infecciosa ativa.
13. Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica.
14. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
15. Tem distúrbios psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
16. Está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo.
17. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD L2.
18. Tem um histórico conhecido de Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2).
19. Tem Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBsAg reativo) ou Hepatite C (por exemplo, HCV RNA [qualitativo] é detectado).
20. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias do início planejado da terapia do estudo. Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
21. Lesões graves e/ou cirurgia nas últimas 4 semanas antes do início do tratamento do estudo com cicatrização incompleta da ferida
22. Tem um histórico anterior de transplante de órgãos, incluindo transplante alogênico de células-tronco
23. Tem uma FEVE abaixo do intervalo normal institucional (ou laboratorial local), conforme determinado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO)

24. Tem um melanoma uveal

    Para a coorte B, os pacientes devem ser excluídos se um dos seguintes critérios adicionais for atendido:

25. Pressão arterial não controlada (PA sistólica >140 mmHg ou PA diastólica >90 mmHg) apesar de um regime otimizado de medicação anti-hipertensiva
26. Anormalidades eletrolíticas que não foram corrigidas
27. Insuficiência cardiovascular significativa: história de insuficiência cardíaca congestiva superior à classe II da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 6 meses após a primeira dose do medicamento em estudo ou arritmia cardíaca que requer tratamento médico na triagem
28. Distúrbios hemorrágicos ou trombóticos ou indivíduos em risco de hemorragia grave. O grau de invasão/infiltração tumoral dos principais vasos sanguíneos (p. artéria carótida) deve ser considerada devido ao risco potencial de hemorragia grave associada ao encolhimento/necrose do tumor após a terapia com lenvatinibe
29. Indivíduos com proteinúria > 1+ no teste de vareta de urina, a menos que uma coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa indique que a proteína na urina é <1 g/24 horas.
30. Indivíduos que não se recuperaram adequadamente de qualquer toxicidade de outros regimes de tratamento anti-câncer e/ou complicações de cirurgia de grande porte antes de iniciar a terapia. Suspenda lenvatinibe por pelo menos 1 semana antes da cirurgia eletiva. Não administrar por pelo menos 2 semanas após cirurgia de grande porte e até cicatrização adequada da ferida.
31. O participante apresenta hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao lenvatinibe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
32. Tem a presença de uma condição gastrointestinal, incluindo má absorção, gastrointestinal, anastomose ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de lenvatinibe.
33. Tem uma fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal de Grau ≥3 pré-existente.
34. Tem hemoptise clinicamente significativa ou sangramento tumoral significativo dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
35. Prolongamento do intervalo QTcF para > 480 ms