E6201 Plus Dabrafenib pour le traitement des métastases du système nerveux central (SNC) du mélanome métastatique
Une étude de phase 1 sur E6201 plus dabrafenib pour le traitement des métastases du système nerveux central (SNC) du mélanome métastatique avec mutation BRAF V600
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les sujets sélectionnés seront : les hommes et les femmes âgés de ≥ 18 ans ; mélanome histologiquement confirmé avec mutation BRAF V600 avec métastase du SNC ; échantillon tumoral archivé de la maladie primaire, récurrente ou métastatique avec mutation BRAF documentée ; récupéré de toutes les toxicités aiguës (≤ Grade 1) dues à une immunothérapie antérieure ; déterminé à avoir une fonction rénale et hépatique adéquate, et aucun antécédent connu de maladie cardiaque importante.
Phase de rodage de l'innocuité de la monothérapie : Après le dépistage, jusqu'à 4 sujets au total ont été recrutés. E6201 a été administré par perfusion intraveineuse (IV) sur une période de 2 heures à une dose de 320 mg/m^2 deux fois par semaine (jours 1, 4, 8, 11, 15 et 18) pendant trois semaines, répétée tous les 28 jours ( 1 cycle) jusqu'à la progression de la maladie, l'observation d'événements indésirables inacceptables, une maladie intercurrente ou des changements dans l'état du sujet qui empêchent la poursuite de la participation à l'étude.
Phase de rodage de l'innocuité de l'association : Après le dépistage, un total de 6 à 12 sujets devrait établir les doses recommandées de E6201 plus dabrafenib. E6201 sera administré par perfusion IV sur une période de 2 heures deux fois par semaine (jours 1, 4, 8, 11, 15 et 18) répété tous les 28 jours plus dabrafenib par voie orale deux fois par jour (= 1 cycle).
Niveau de dose 1 : E6201 320 mg/m^2 deux fois par semaine plus dabrafénib 150 mg deux fois par jour. Niveau de dose -1 : E6201 240 mg/m^2 deux fois par semaine plus dabrafenib 150 mg deux fois par jour. Niveau de dose -2 : E6201 240 mg/m^2 deux fois par semaine plus dabrafenib 100 mg deux fois par jour. Niveau de dose -3 : E6201 160 mg/m^2 deux fois par semaine plus dabrafenib 100 mg BID Niveau de dose -4 : E6201 160 mg/m^2 deux fois par semaine plus dabrafenib 75 mg BID. Niveau de dose -5 : E6201 160 mg/m^2 deux fois par semaine plus dabrafenib 50 mg deux fois par jour.
Un total de 6 sujets seront traités aux doses MTD combinées pour les deux médicaments dans la phase de rodage de l'innocuité combinée avant de commencer la phase d'expansion.
Phase d'expansion : une cohorte supplémentaire de jusqu'à N = 18 sujets sera traitée à la MTD combinée E6201 plus dabrafenib. Les sujets traités au MTD dans la phase de rodage de la sécurité combinée seront pris en compte dans l'accumulation dans la phase d'expansion.
La réponse de la maladie du SNC sera évaluée selon 2 méthodologies : les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST v. 1.1) et l'évaluation de la réponse en neuro-oncologie - métastases cérébrales (RANO-BM). Les maladies systémiques non liées au SNC seront évaluées selon RECIST v. 1.1.
Le sang pour les déterminations d'hématologie et de chimie sérique sera prélevé et des ECG seront pris au cours de l'étude. Les évaluations seront obtenues à la semaine 8 et toutes les 8 semaines par la suite jusqu'à progression documentée de la maladie (MP). Les sujets qui démontrent un bénéfice clinique seront autorisés à poursuivre le traitement avec E6201 jusqu'à la progression de la maladie, l'observation d'événements indésirables inacceptables, une maladie intercurrente ou des changements dans l'état du sujet qui empêchent la poursuite de la participation à l'étude.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Arizona
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Tucson, Arizona, États-Unis, 85724
- University of Arizona Cancer Center
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Hommes et femmes ≥ 18 ans
- Mélanome à mutation BRAFV600 confirmé histologiquement ou cytologiquement
- Métastase documentée de la tumeur primitive au SNC
- Le statut tumoral du mélanome à mutation BRAF sera établi avant l'entrée sur la base d'analyses antérieures du gène BRAF ou de rapports de mutation de la voie MEK d'un laboratoire qualifié CLIA. Si un rapport n'est pas disponible, l'analyse de la mutation sera effectuée lors du dépistage sur des tissus d'archives
- Autre maladie systémique du mélanome métastatique autorisée
- Au moins une métastase cérébrale mesurable, 0,5 à 3,0 cm, évaluée par IRM ≤ 3 semaines avant le début du traitement à l'étude, à condition que les séquelles neurologiques se soient complètement résolues et qu'au moins une métastase mesurable avec une progression documentée de la maladie soit présente à l'IRM
- La radiochirurgie stéréotaxique antérieure et/ou l'excision de jusqu'à 3 métastases cérébrales sont autorisées > 3 semaines avant le début du traitement à l'étude, à condition que les séquelles neurologiques soient complètement résolues et qu'au moins une métastase mesurable avec une progression documentée de la maladie soit présente à l'IRM
- Une ligne antérieure d'immunothérapie pour la maladie métastatique est autorisée, si ≥ 2 semaines se sont écoulées entre la fin du traitement et le début du traitement à l'étude
- Une immunothérapie adjuvante antérieure contre le mélanome est autorisée si ≥ 6 mois se sont écoulés entre la fin du traitement et le début du traitement à l'étude
- Un traitement adjuvant antérieur par un inhibiteur de BRAF/MEK pour le mélanome est autorisé, si ≥ 12 mois se sont écoulés entre la fin du traitement et le début du traitement à l'étude
- Capable d'avaler et de conserver des médicaments par voie orale sans anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives susceptibles d'altérer l'absorption, telles qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins (Phases combinées de rodage et d'expansion de l'étude uniquement)
- Les métastases asymptomatiques ou symptomatiques du SNC sont autorisées
- Dose stable de corticostéroïdes pour les métastases du SNC pendant ≥ 7 jours autorisés
- Les patients présentant des convulsions dues à des métastases du SNC doivent être contrôlés par un traitement antiépileptique stable pendant ≥ 14 jours
- Les bisphosphonates et/ou le denosumab sont autorisés
- Statut de performance adéquat : Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
- Espérance de vie ≥ 3 mois
Paramètres hématologiques adéquats sans soutien transfusionnel continu :
- Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL
- Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,0 x 10^9 cellules/L
- Plaquettes ≥ 75 x 10^9 cellules/L
Fonction rénale et hépatique adéquate :
- Créatinine ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN), ou clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/minute x 1,73 m^2
- Bilirubine totale ≤ 2 fois la limite supérieure de la normale (LSN) sauf si elle est due à la maladie de Gilbert
- ALT/AST ≤ 2,5 fois la LSN, ou < 5 fois la LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques
- Test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude pour les femmes en âge de procréer (WCBP). Les sujets sexuellement actifs WCBP et masculins doivent accepter d'utiliser des méthodes adéquates pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et pendant 28 jours après la fin du traitement à l'étude.
- Capacité à fournir un consentement éclairé écrit
Critère d'exclusion:
- Besoin urgent de traitement pour prévenir une détérioration neurologique aiguë, y compris une neurochirurgie ou une radiothérapie urgente
- Symptômes de pression intracrânienne incontrôlée
- Compression médullaire symptomatique ou non traitée
- Traitement antérieur avec tout agent chimiothérapeutique ou expérimental
- Traitement antérieur avec un inhibiteur de BRAF et/ou de MEK pour une maladie métastatique
- Traitement antérieur avec > 1 ligne d'immunothérapie pour la maladie métastatique
- Affection cardiaque grave au cours des 6 derniers mois, telle qu'arythmie incontrôlée, infarctus du myocarde, angor instable ou maladie cardiaque définie par la New York Heart Association (NYHA) Classe III ou Classe IV
- Intervalle QT corrigé pour le taux (QTc)> 480 msec pour sur l'ECG obtenu lors du dépistage en utilisant la méthode Fridericia pour le calcul du QTc
- Infection active par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) nécessitant un traitement antiviral systémique au cours de la semaine précédant le traitement de l'étude
- Autre infection active nécessitant l'utilisation d'antibiotiques IV au cours de la semaine précédant le traitement de l'étude
- Toute autre intervention médicale ou autre condition qui, de l'avis du chercheur principal, pourrait compromettre le respect des exigences de l'étude ou confondre l'interprétation des résultats de l'étude
- Enceinte ou allaitante
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Rodage de sécurité en monothérapie : E6201
E6201 320 mg/m^2 administré IV pendant 2 heures deux fois par semaine les jours 1, 4, 8, 11, 15 et 18, répété tous les 28 jours (= 1 cycle). Les réductions de dose pour toxicité sont de 240 mg/m^2 (niveau de dose -1) et 160 mg/m^2 (niveau de dose -2) deux fois par semaine. |
E6201 formulé en cyclodextrine pour administration IV.
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Expérimental: Essai de sécurité combiné : E6201 Plus Dabrafenib
Niveau de dose 1 : E6201 320 mg/m^2 deux fois par semaine plus dabrafénib 150 mg deux fois par jour.
Niveau de dose -1 : E6201 240 mg/m^2 deux fois par semaine plus dabrafenib 150 mg deux fois par jour.
Niveau de dose -2 : E6201 240 mg/m^2 deux fois par semaine plus dabrafenib 100 mg deux fois par jour.
Niveau de dose -3 : E6201 160 mg/m^2 deux fois par semaine plus dabrafenib 100 mg BID Niveau de dose -4 : E6201 160 mg/m^2 deux fois par semaine plus dabrafenib 75 mg BID.
Niveau de dose -5 : E6201 160 mg/m^2 deux fois par semaine plus dabrafenib 50 mg deux fois par jour.
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E6201 formulé en cyclodextrine pour administration IV.
Gélules de dabrafenib pour administration orale.
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Expérimental: Extension : E6201 Plus Dabrafenib
Un total de jusqu'à N = 18 sera traité à la MTD combinée E6201 plus dabrafenib.
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E6201 formulé en cyclodextrine pour administration IV.
Gélules de dabrafenib pour administration orale.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Taux de réponse globale de la maladie intracrânienne par RANO-BM
Délai: À la fin du cycle 2 et tous les 2 cycles pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (chaque cycle dure 28 jours) jusqu'à 1 an.
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La réponse à la maladie du SNC sera évaluée par l'évaluation de la réponse en neuro-oncologie - métastases cérébrales (RANO-BM)
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À la fin du cycle 2 et tous les 2 cycles pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (chaque cycle dure 28 jours) jusqu'à 1 an.
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Taux de réponse globale de la maladie intracrânienne selon RECIST 1.1
Délai: À la fin du cycle 2 et tous les 2 cycles pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (chaque cycle dure 28 jours) jusqu'à 1 an.
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La réponse à la maladie du SNC sera évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1
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À la fin du cycle 2 et tous les 2 cycles pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (chaque cycle dure 28 jours) jusqu'à 1 an.
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Maladie intracrânienne Durée de la réponse
Délai: À la fin du cycle 2 et tous les 2 cycles pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (chaque cycle dure 28 jours) jusqu'à 1 an.
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Délai entre le premier signe de réponse objective (réponse complète ou réponse partielle) et le premier signe de progression
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À la fin du cycle 2 et tous les 2 cycles pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (chaque cycle dure 28 jours) jusqu'à 1 an.
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Taux de réponse global aux maladies systémiques (autre que dans le SNC)
Délai: À la fin du cycle 2 et tous les 2 cycles pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (chaque cycle dure 28 jours) jusqu'à 1 an.
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La réponse à la maladie systémique sera évaluée par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1RECIST 1.1.
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À la fin du cycle 2 et tous les 2 cycles pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (chaque cycle dure 28 jours) jusqu'à 1 an.
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Survie sans progression
Délai: Du cycle 1 au jour 1 jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (chaque cycle dure 28 jours) jusqu'à 1 an.
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Durée entre la date de la première administration du médicament à l'étude et le premier signe de progression de la maladie ou de décès, selon la première éventualité
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Du cycle 1 au jour 1 jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude (chaque cycle dure 28 jours) jusqu'à 1 an.
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La survie globale
Délai: Du cycle 1, jour 1, jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ou le décès, selon la première éventualité (chaque cycle dure 28 jours) jusqu'à 1 an.
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Durée entre la date de la première administration du médicament à l'étude et la date du décès, quelle qu'en soit la cause
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Du cycle 1, jour 1, jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude ou le décès, selon la première éventualité (chaque cycle dure 28 jours) jusqu'à 1 an.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Hani M Babiker, MD, University of Arizona
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
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Autres numéros d'identification d'étude
- STX-101-02
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