E6201 Plus Dabrafenib per il trattamento del melanoma metastatico Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC)
Uno studio di fase 1 su E6201 Plus Dabrafenib per il trattamento delle metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) da melanoma metastatico con mutazione BRAF V600
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
I soggetti selezionati saranno: sia maschi che femmine di età ≥18 anni; melanoma confermato istologicamente con mutazione BRAF V600 con metastasi al SNC; campione di tumore archiviato dalla malattia primaria, ricorrente o metastatica con mutazione BRAF documentata; recuperato da tutte le tossicità acute (≤ Grado 1) dovute a precedente immunoterapia; determinato di avere un'adeguata funzionalità renale ed epatica e nessuna storia nota di malattia cardiaca significativa.
Fase run-in di sicurezza in monoterapia: dopo lo screening, sono stati arruolati in totale fino a 4 soggetti. E6201 è stato somministrato mediante infusione endovenosa (IV) per un periodo di 2 ore alla dose di 320 mg/m^2 due volte alla settimana (giorni 1, 4, 8, 11, 15 e 18) per tre settimane, ripetuta ogni 28 giorni ( 1 ciclo) fino alla progressione della malattia, osservazione di eventi avversi inaccettabili, malattia intercorrente o cambiamenti nelle condizioni del soggetto che impediscono un'ulteriore partecipazione allo studio.
Fase di run-in sulla sicurezza della combinazione: dopo lo screening, si prevede che un totale di 6-12 soggetti stabilisca le dosi raccomandate di E6201 più dabrafenib. E6201 sarà somministrato mediante infusione endovenosa per un periodo di 2 ore due volte alla settimana (giorni 1, 4, 8, 11, 15 e 18) ripetuta ogni 28 giorni più dabrafenib per via orale due volte al giorno (= 1 ciclo).
Livello di dose 1: E6201 320 mg/m^2 due volte alla settimana più dabrafenib 150 mg BID. Livello di dose -1: E6201 240 mg/m^2 due volte alla settimana più dabrafenib 150 mg BID. Livello di dose -2: E6201 240 mg/m^2 due volte alla settimana più dabrafenib 100 mg BID. Livello di dose -3: E6201 160 mg/m^2 due volte a settimana più dabrafenib 100 mg BID Livello di dose -4: E6201 160 mg/m^2 due volte a settimana più dabrafenib 75 mg BID. Livello di dose -5: E6201 160 mg/m^2 due volte alla settimana più dabrafenib 50 mg BID.
Un totale di 6 soggetti sarà trattato alle dosi MTD combinate per entrambi i farmaci nella fase di run-in di sicurezza della combinazione prima di iniziare la fase di espansione.
Fase di espansione: un'ulteriore coorte di fino a N=18 soggetti sarà trattata all'MTD combinato E6201 più dabrafenib. I soggetti trattati all'MTD nella fase di run-in di sicurezza della combinazione verranno conteggiati ai fini dell'accredito nella fase di espansione.
La risposta alla malattia del SNC sarà valutata secondo 2 metodologie: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST v. 1.1) e Response Assessment in Neuro-Oncology - Brain Metastases (RANO-BM). La malattia sistemica non del SNC sarà valutata secondo RECIST v. 1.1.
Il sangue per le determinazioni ematologiche e chimiche del siero sarà raccolto e gli ECG saranno presi durante lo studio. Le valutazioni saranno ottenute alla settimana 8 e successivamente ogni 8 settimane fino alla progressione documentata della malattia (PD). I soggetti che dimostreranno un beneficio clinico potranno continuare la terapia con E6201 fino a progressione della malattia, osservazione di eventi avversi inaccettabili, malattia intercorrente o cambiamenti nelle condizioni del soggetto che impediscono un'ulteriore partecipazione allo studio.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Arizona
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Tucson, Arizona, Stati Uniti, 85724
- University of Arizona Cancer Center
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Maschi e femmine ≥ 18 anni di età
- Melanoma con mutazione BRAFV600 confermato istologicamente o citologicamente
- Metastasi documentate del tumore primario al SNC
- Lo stato del tumore del melanoma con mutazione BRAF sarà stabilito prima dell'ingresso sulla base di precedenti analisi del gene BRAF o rapporti di mutazione della via MEK da un laboratorio qualificato CLIA. Se non è disponibile un referto, l'analisi della mutazione verrà eseguita allo Screening su tessuto d'archivio
- Altre malattie sistemiche di melanoma metastatico consentite
- Almeno una metastasi cerebrale misurabile, 0,5 - 3,0 cm, valutata mediante risonanza magnetica ≤ 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, a condizione che le sequele neurologiche si siano risolte completamente e sia presente almeno una metastasi misurabile con progressione documentata della malattia alla risonanza magnetica
- È consentita una precedente radiochirurgia stereotassica e/o l'escissione di un massimo di 3 metastasi cerebrali > 3 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, a condizione che le sequele neurologiche si siano risolte completamente e che almeno una metastasi misurabile con progressione della malattia documentata sia presente alla risonanza magnetica
- È consentita una precedente linea di immunoterapia per la malattia metastatica, se sono trascorse ≥ 2 settimane tra la fine della terapia e l'inizio del trattamento in studio
- È consentita una precedente immunoterapia adiuvante per il melanoma, se sono trascorsi ≥ 6 mesi tra la fine della terapia e l'inizio del trattamento in studio
- È consentita una precedente terapia adiuvante con inibitori BRAF/MEK per il melanoma, se sono trascorsi ≥ 12 mesi tra la fine della terapia e l'inizio del trattamento in studio
- In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale senza anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono alterare l'assorbimento, come la sindrome da malassorbimento o la resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino (solo le fasi Run-in di sicurezza e di espansione dello studio)
- Sono consentite metastasi del SNC asintomatiche o sintomatiche
- È consentita una dose stabile di corticosteroidi per metastasi del SNC per ≥ 7 giorni
- I pazienti con convulsioni dovute a metastasi del sistema nervoso centrale devono essere controllati con un trattamento antiepilettico stabile per ≥ 14 giorni
- Sono consentiti bifosfonati e/o denosumab
- Performance status adeguato: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
- Aspettativa di vita ≥ 3 mesi
Parametri ematologici adeguati senza supporto trasfusionale in corso:
- Emoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL
- Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9 cellule/L
- Piastrine ≥ 75 x 10^9 cellule/L
Adeguata funzionalità renale ed epatica:
- Creatinina ≤ 1,5 x il limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/minuto x 1,73 m^2
- Bilirubina totale ≤ 2 volte il limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia dovuta alla malattia di Gilbert
- ALT/AST ≤ 2,5 volte ULN o < 5 volte ULN per soggetti con metastasi epatiche
- Test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della prima dose della terapia in studio per donne in età fertile (WCBP). I WCBP sessualmente attivi e i soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare metodi adeguati per evitare la gravidanza durante lo studio e per 28 giorni dopo il completamento del trattamento in studio.
- Capacità di fornire il consenso informato scritto
Criteri di esclusione:
- Necessità urgente di trattamento per prevenire il deterioramento neurologico acuto, compresa la neurochirurgia urgente o la radioterapia
- Sintomi di pressione intracranica incontrollata
- Compressione del midollo spinale sintomatica o non trattata
- - Precedente trattamento con qualsiasi agente chemioterapico o sperimentale
- Trattamento precedente con qualsiasi inibitore di BRAF e/o MEK per malattia metastatica
- Precedente trattamento con > 1 linea di immunoterapia per malattia metastatica
- Grave condizione cardiaca negli ultimi 6 mesi, come aritmia incontrollata, infarto del miocardio, angina instabile o malattia cardiaca definita dalla New York Heart Association (NYHA) Classe III o Classe IV
- Intervallo QT corretto per la frequenza (QTc) > 480 msec per l'ECG ottenuto allo Screening utilizzando il metodo Fridericia per il calcolo del QTc
- Infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) che richiede un trattamento antivirale sistemico nell'ultima settimana prima del trattamento in studio
- - Altre infezioni attive che richiedono l'uso di antibiotici per via endovenosa nell'ultima settimana prima del trattamento in studio
- Qualsiasi altro intervento medico o altra condizione che, a parere del ricercatore principale, potrebbe compromettere l'aderenza ai requisiti dello studio o confondere l'interpretazione dei risultati dello studio
- Incinta o allattamento
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Run-in di sicurezza in monoterapia: E6201
E6201 320 mg/m^2 somministrato EV per 2 ore due volte alla settimana nei giorni 1, 4, 8, 11, 15 e 18, ripetuto ogni 28 giorni (=1 ciclo). Le riduzioni della dose per la tossicità sono 240 mg/m^2 (livello di dose -1) e 160 mg/m^2 (livello di dose -2) due volte alla settimana. |
E6201 formulato in ciclodestrina per somministrazione IV.
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Sperimentale: Run-in di sicurezza combinato: E6201 Plus Dabrafenib
Livello di dose 1: E6201 320 mg/m^2 due volte alla settimana più dabrafenib 150 mg BID.
Livello di dose -1: E6201 240 mg/m^2 due volte alla settimana più dabrafenib 150 mg BID.
Livello di dose -2: E6201 240 mg/m^2 due volte alla settimana più dabrafenib 100 mg BID.
Livello di dose -3: E6201 160 mg/m^2 due volte a settimana più dabrafenib 100 mg BID Livello di dose -4: E6201 160 mg/m^2 due volte a settimana più dabrafenib 75 mg BID.
Livello di dose -5: E6201 160 mg/m^2 due volte alla settimana più dabrafenib 50 mg BID.
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E6201 formulato in ciclodestrina per somministrazione IV.
Dabrafenib capsule per somministrazione orale.
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Sperimentale: Espansione: E6201 Plus Dabrafenib
Un totale di fino a N=18 sarà trattato all'MTD combinato E6201 più dabrafenib.
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E6201 formulato in ciclodestrina per somministrazione IV.
Dabrafenib capsule per somministrazione orale.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tasso di risposta globale della malattia intracranica di RANO-BM
Lasso di tempo: Alla fine del Ciclo 2 e ogni 2 cicli per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (ogni ciclo è di 28 giorni) fino a 1 anno.
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La risposta alla malattia del sistema nervoso centrale sarà valutata mediante Response Assessment in Neuro-Oncology - Brain Metastases (RANO-BM)
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Alla fine del Ciclo 2 e ogni 2 cicli per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (ogni ciclo è di 28 giorni) fino a 1 anno.
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Tasso di risposta globale per malattie intracraniche secondo RECIST 1.1
Lasso di tempo: Alla fine del Ciclo 2 e ogni 2 cicli per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (ogni ciclo è di 28 giorni) fino a 1 anno.
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La risposta alla malattia del sistema nervoso centrale sarà valutata mediante Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
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Alla fine del Ciclo 2 e ogni 2 cicli per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (ogni ciclo è di 28 giorni) fino a 1 anno.
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Malattia intracranica Durata della risposta
Lasso di tempo: Alla fine del Ciclo 2 e ogni 2 cicli per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (ogni ciclo è di 28 giorni) fino a 1 anno.
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Periodo di tempo dalla prima evidenza di risposta obiettiva (risposta completa o risposta parziale) alla prima evidenza di progressione
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Alla fine del Ciclo 2 e ogni 2 cicli per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (ogni ciclo è di 28 giorni) fino a 1 anno.
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Tasso di risposta globale di malattia sistemica (diversi dal sistema nervoso centrale)
Lasso di tempo: Alla fine del Ciclo 2 e ogni 2 cicli per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (ogni ciclo è di 28 giorni) fino a 1 anno.
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La risposta alla malattia sistemica sarà valutata mediante Criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1RECIST 1.1.
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Alla fine del Ciclo 2 e ogni 2 cicli per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio (ogni ciclo è di 28 giorni) fino a 1 anno.
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Sopravvivenza libera da progressione
Lasso di tempo: Dal Giorno 1 del Ciclo 1 fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio (ogni ciclo è di 28 giorni) fino a 1 anno.
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Periodo di tempo dalla data della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio alla prima evidenza di progressione della malattia o decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo
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Dal Giorno 1 del Ciclo 1 fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio (ogni ciclo è di 28 giorni) fino a 1 anno.
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Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: Dal Giorno 1 del Ciclo 1 fino ai 6 mesi successivi all'ultima dose del farmaco oggetto dello studio o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo (ogni ciclo è di 28 giorni) fino a 1 anno.
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Periodo di tempo dalla data della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio alla data del decesso per qualsiasi causa
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Dal Giorno 1 del Ciclo 1 fino ai 6 mesi successivi all'ultima dose del farmaco oggetto dello studio o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo (ogni ciclo è di 28 giorni) fino a 1 anno.
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Hani M Babiker, MD, University of Arizona
Pubblicazioni e link utili
Collegamenti utili
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Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
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Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Processi patologici
- Malattie del cervello
- Malattie del sistema nervoso centrale
- Malattie del sistema nervoso
- Neoplasie per tipo istologico
- Neoplasie
- Neoplasie per sede
- Tumori neuroectodermici
- Neoplasie, cellule germinali ed embrionali
- Neoplasie, tessuto nervoso
- Processi neoplastici
- Neoplasie del sistema nervoso centrale
- Neoplasie del sistema nervoso
- Tumori neuroendocrini
- Nevi e melanomi
- Metastasi neoplastica
- Neoplasie cerebrali
- Melanoma
- Meccanismi molecolari dell'azione farmacologica
- Inibitori enzimatici
- Agenti antineoplastici
- Inibitori della chinasi proteica
- Dabrafenib
Altri numeri di identificazione dello studio
- STX-101-02
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