E6201 Plus Dabrafenib 用于治疗转移性黑色素瘤中枢神经系统转移 (CNS)
E6201 加达拉非尼治疗 BRAF V600 突变转移性黑色素瘤中枢神经系统转移 (CNS) 的 1 期研究
研究概览
详细说明
选定的受试者将是：年龄≥18 岁的男性和女性；经组织学证实具有 BRAF V600 突变并伴有 CNS 转移的黑色素瘤；来自具有 BRAF 突变记录的原发性、复发性或转移性疾病的存档肿瘤样本；由于先前的免疫治疗，所有急性毒性（≤ 1 级）均已恢复；确定具有足够的肾和肝功能，并且没有已知的重大心脏病史。
单一疗法安全磨合阶段：筛选后，总共招募了多达 4 名受试者。 E6201 每周两次（第 1、4、8、11、15 和 18 天）在 2 小时内通过静脉内 (IV) 输注给药，剂量为 320 mg/m^2，持续三周，每 28 天重复一次（ 1 个周期）直到疾病进展、观察到不可接受的不良事件、并发疾病或受试者状况的变化阻止进一步参与研究。
组合安全磨合阶段：筛选后，预计共有 6-12 名受试者确定 E6201 加达拉非尼的推荐剂量。 E6201 将在 2 小时内每周两次（第 1、4、8、11、15 和 18 天）通过静脉输注给药，每 28 天重复一次，加上每天两次口服达拉非尼（= 1 个周期）。
剂量水平 1：每周两次 E6201 320 mg/m^2 加达拉非尼 150 mg BID。 剂量水平 -1：E6201 240 mg/m^2 每周两次加上 dabrafenib 150 mg BID。 剂量水平 -2：E6201 240 mg/m^2 每周两次加 dabrafenib 100 mg BID。 剂量水平 -3：E6201 160 mg/m^2 每周两次加达拉非尼 100 mg BID 剂量水平-4：E6201 160 mg/m^2 每周两次加达拉非尼 75 mg BID。 剂量水平 -5：每周两次 E6201 160 mg/m^2 加达拉非尼 50 mg BID。
在开始扩展阶段之前，将在组合安全磨合阶段中以两种药物的组合 MTD 剂量治疗总共 6 名受试者。
扩展阶段：将以 E6201 加达拉非尼联合 MTD 治疗最多 N=18 名受试者的额外队列。 在组合安全磨合阶段以 MTD 治疗的受试者将计入扩展阶段的累积。
将根据 2 种方法评估 CNS 疾病反应：实体瘤反应评估标准（RECIST v.1.1）和神经肿瘤学-脑转移反应评估（RANO-BM）。 将根据 RECIST v.1.1 评估非 CNS 全身性疾病。
将收集血液用于血液学和血清化学测定，并在研究期间采集心电图。 将在第 8 周和此后每 8 周进行一次评估，直到记录到疾病进展 (PD)。 证明有临床益处的受试者将被允许继续使用 E6201 进行治疗，直至疾病进展、观察到不可接受的不良事件、并发疾病或受试者病情发生变化而无法继续参与研究。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Arizona
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Tucson、Arizona、美国、85724
- University of Arizona Cancer Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- ≥ 18 岁的男性和女性
- 经组织学或细胞学证实的 BRAFV600 突变黑色素瘤
- 原发肿瘤转移至中枢神经系统的记录
- BRAF 突变黑色素瘤肿瘤状态将在进入之前根据 CLIA 合格实验室的先前 BRAF 基因分析或 MEK 通路突变报告确定。 如果报告不可用，突变分析将在存档组织筛选中进行
- 允许其他转移性黑色素瘤全身性疾病
- 在开始研究治疗前 ≤ 3 周内，通过 MRI 评估至少有一处 0.5 - 3.0 cm 的可测量脑转移，前提是神经系统后遗症已完全消退，并且 MRI 上存在至少一处有记录的疾病进展的可测量转移
- 允许在开始研究治疗前 > 3 周之前进行过立体定向放射外科手术和/或切除最多 3 个脑转移瘤，前提是神经系统后遗症已完全消退，并且至少有一个可测量的转移瘤在 MRI 上有记录的疾病进展
- 如果在治疗结束和研究治疗开始之间已过去 ≥ 2 周，则允许对转移性疾病进行一种先前的免疫治疗
- 如果治疗结束和研究治疗开始之间已过去 ≥ 6 个月，则允许先前的黑色素瘤辅助免疫治疗
- 如果在治疗结束和研究治疗开始之间已过去 ≥ 12 个月，则允许先前的黑色素瘤辅助 BRAF/MEK 抑制剂治疗
- 能够吞咽和保留口服药物，没有可能改变吸收的临床显着胃肠道异常，例如吸收不良综合征或胃或肠的大切除术（仅限研究的组合安全磨合和扩展阶段）
- 允许无症状或有症状的 CNS 转移
- 允许 ≥ 7 天的稳定剂量皮质类固醇治疗 CNS 转移
- 中枢神经系统转移导致癫痫发作的患者必须接受稳定的抗癫痫治疗 ≥ 14 天
- 允许使用双膦酸盐和/或狄诺塞麦
- 适当的性能状态：东部合作肿瘤组 (ECOG) ≤ 2
- 预期寿命≥3个月
无需持续输血支持即可获得足够的血液学参数：
- 血红蛋白 (Hb) ≥ 9 g/dL
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.0 x 10^9 个细胞/L
- 血小板 ≥ 75 x 10^9 个细胞/L
足够的肾和肝功能：
- 肌酐≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)，或计算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min x 1.73 m^2
- 总胆红素≤正常上限 (ULN) 的 2 倍，除非是由于吉尔伯特病
- ALT/AST ≤ ULN 的 2.5 倍，或对于有肝转移的受试者 < ULN 的 5 倍
- 对有生育能力的女性 (WCBP) 首次给予研究治疗前 14 天内血清妊娠试验阴性。 性活跃的 WCBP 和男性受试者必须同意在整个研究期间和完成研究治疗后的 28 天内使用适当的方法避免怀孕。
- 提供书面知情同意书的能力
排除标准：
- 急需治疗以防止急性神经功能恶化，包括紧急神经外科手术或放疗
- 颅内压失控的症状
- 有症状或未经治疗的脊髓压迫
- 先前接受过任何化疗或研究药物的治疗
- 先前使用任何 BRAF 和/或 MEK 抑制剂治疗转移性疾病
- 先前对转移性疾病进行了 > 1 线免疫治疗
- 最近 6 个月内有严重的心脏病，例如不受控制的心律失常、心肌梗塞、不稳定型心绞痛或纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级定义的心脏病
- QT 间期校正率 (QTc) > 480 毫秒，用于筛选时获得的心电图，使用 Fridericia 方法计算 QTc
- 在研究治疗之前的最后一周内需要全身抗病毒治疗的人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒 (HBV) 或丙型肝炎病毒 (HCV) 的活动性感染
- 在研究治疗之前的最后一周内需要静脉注射抗生素的其他活动性感染
- 首席研究员认为可能会影响对研究要求的依从性或混淆对研究结果的解释的任何其他医疗干预或其他情况
- 怀孕或哺乳
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：单一疗法安全磨合：E6201
E6201 320 mg/m^2 在第 1、4、8、11、15 和 18 天每周两次超过 2 小时静脉注射，每 28 天重复一次（=1 个周期）。 毒性剂量减少为每周两次 240 mg/m^2（剂量水平 -1）和 160 mg/m^2（剂量水平 -2）。 |
E6201 在环糊精中配制用于静脉内给药。
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实验性的：组合安全磨合：E6201 Plus Dabrafenib
剂量水平 1：每周两次 E6201 320 mg/m^2 加达拉非尼 150 mg BID。
剂量水平 -1：E6201 240 mg/m^2 每周两次加上 dabrafenib 150 mg BID。
剂量水平 -2：E6201 240 mg/m^2 每周两次加 dabrafenib 100 mg BID。
剂量水平 -3：E6201 160 mg/m^2 每周两次加达拉非尼 100 mg BID 剂量水平-4：E6201 160 mg/m^2 每周两次加达拉非尼 75 mg BID。
剂量水平 -5：每周两次 E6201 160 mg/m^2 加达拉非尼 50 mg BID。
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E6201 在环糊精中配制用于静脉内给药。
口服达拉非尼胶囊。
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实验性的：扩展：E6201 Plus Dabrafenib
在 E6201 加 dabrafenib 联合 MTD 下，总共最多 N=18 人将接受治疗。
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E6201 在环糊精中配制用于静脉内给药。
口服达拉非尼胶囊。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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RANO-BM 的颅内疾病总体反应率
大体时间：在第 2 周期结束时和每 2 个周期，在最后一次研究药物给药后的 6 个月内（每个周期为 28 天），直至 1 年。
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CNS 疾病反应将通过神经肿瘤学反应评估 - 脑转移 (RANO-BM) 进行评估
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在第 2 周期结束时和每 2 个周期，在最后一次研究药物给药后的 6 个月内（每个周期为 28 天），直至 1 年。
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RECIST 1.1 的颅内疾病总体缓解率
大体时间：在第 2 周期结束时和每 2 个周期，在最后一次研究药物给药后的 6 个月内（每个周期为 28 天），直至 1 年。
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CNS 疾病反应将通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 进行评估
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在第 2 周期结束时和每 2 个周期，在最后一次研究药物给药后的 6 个月内（每个周期为 28 天），直至 1 年。
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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颅内疾病反应持续时间
大体时间：在第 2 周期结束时和每 2 个周期，在最后一次研究药物给药后的 6 个月内（每个周期为 28 天），直至 1 年。
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从客观反应（完全反应或部分反应）的第一个证据到进展的第一个证据的时间长度
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在第 2 周期结束时和每 2 个周期，在最后一次研究药物给药后的 6 个月内（每个周期为 28 天），直至 1 年。
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系统性疾病总体缓解率（中枢神经系统除外）
大体时间：在第 2 周期结束时和每 2 个周期，在最后一次研究药物给药后的 6 个月内（每个周期为 28 天），直至 1 年。
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全身性疾病反应将通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1RECIST 1.1 进行评估。
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在第 2 周期结束时和每 2 个周期，在最后一次研究药物给药后的 6 个月内（每个周期为 28 天），直至 1 年。
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无进展生存期
大体时间：从第 1 周期的第 1 天到最后一剂研究药物后的 6 个月（每个周期为 28 天）直至 1 年。
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从第一次服用研究药物之日到出现疾病进展或死亡的第一个证据的时间长度，以较早者为准
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从第 1 周期的第 1 天到最后一剂研究药物后的 6 个月（每个周期为 28 天）直至 1 年。
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总生存期
大体时间：从第 1 周期的第 1 天到最后一次服用研究药物或死亡后的 6 个月，以较早者为准（每个周期为 28 天）直至 1 年。
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从首次服用研究药物之日到因任何原因死亡之日的时间长度
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从第 1 周期的第 1 天到最后一次服用研究药物或死亡后的 6 个月，以较早者为准（每个周期为 28 天）直至 1 年。
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Hani M Babiker, MD、University of Arizona
出版物和有用的链接
有用的网址
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
关键字
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- STX-101-02
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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E6201的临床试验
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Mayo ClinicNational Cancer Institute (NCI)招聘中转移性黑色素瘤 | 临床 IV 期皮肤黑色素瘤 AJCC v8 | 脑转移性恶性肿瘤 | 中枢神经系统转移性恶性肿瘤美国