E6201 плюс дабрафениб для лечения метастатической меланомы с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС)

Критерии включения:

• Мужчины и женщины ≥ 18 лет
• Гистологически или цитологически подтвержденная меланома с мутацией BRAFV600
• Документально подтвержденный метастаз первичной опухоли в ЦНС
• Статус опухоли меланомы с мутацией BRAF будет установлен до включения на основании предыдущего анализа гена BRAF или отчетов о мутации пути MEK из сертифицированной лаборатории CLIA. Если отчет недоступен, анализ мутаций будет выполнен при скрининге архивной ткани.
• Разрешено другое метастатическое системное заболевание меланомы
• По крайней мере, один поддающийся измерению метастаз в головной мозг, 0,5–3,0 см, по оценке с помощью МРТ ≤ 3 недель до начала исследуемого лечения, при условии полного разрешения неврологических осложнений и наличия по крайней мере одного поддающегося измерению метастаза с подтвержденным прогрессированием заболевания на МРТ.
• Предварительная стереотаксическая радиохирургия и/или удаление до 3 метастазов в головной мозг допускается за > 3 недель до начала исследуемого лечения, при условии полного разрешения неврологических осложнений и наличия по крайней мере одного поддающегося измерению метастаза с подтвержденным прогрессированием заболевания на МРТ.
• Разрешена одна предшествующая линия иммунотерапии метастатического заболевания, если между окончанием терапии и началом исследуемого лечения прошло ≥ 2 недель.
• Предварительная адъювантная иммунотерапия меланомы разрешена, если между окончанием терапии и началом исследуемого лечения прошло ≥ 6 месяцев.
• Предварительная адъювантная терапия ингибиторами BRAF/MEK меланомы разрешена, если между окончанием терапии и началом исследуемого лечения прошло ≥ 12 месяцев.
• Способность проглатывать и удерживать лекарство для приема внутрь без клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника (только вводная и расширенная фазы исследования по безопасности комбинации)
• Допускается бессимптомное или симптоматическое метастазирование в ЦНС.
• Допускается стабильная доза кортикостероидов при метастазах в ЦНС в течение ≥ 7 дней.
• Пациенты с судорогами, вызванными метастазами в ЦНС, должны контролироваться стабильной противоэпилептической терапией в течение ≥ 14 дней.
• Разрешены бисфосфонаты и/или деносумаб.
• Адекватный рабочий статус: Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) ≤ 2
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев

• Адекватные гематологические параметры без постоянной трансфузионной поддержки:

  • Гемоглобин (Hb) ≥ 9 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 10^9 клеток/л
  • Тромбоциты ≥ 75 x 10^9 клеток/л

• Адекватная функция почек и печени:

  • Креатинин ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) или расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин x 1,73 м^2
  • Общий билирубин ≤ 2 раза выше верхней границы нормы (ВГН), если только это не связано с болезнью Жильбера
  • АЛТ/АСТ ≤ 2,5 раза выше ВГН или < 5 раз выше ВГН для пациентов с метастазами в печень
• Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до первой дозы исследуемой терапии для женщин детородного возраста (WCBP). Сексуально активные WCBP и субъекты мужского пола должны договориться об использовании адекватных методов предотвращения беременности на протяжении всего исследования и в течение 28 дней после завершения исследуемого лечения.
• Возможность дать письменное информированное согласие

Критерий исключения:

• Срочная необходимость лечения для предотвращения острого неврологического ухудшения, включая неотложную нейрохирургию или лучевую терапию.
• Симптомы неконтролируемого внутричерепного давления
• Симптоматическая или нелеченая компрессия спинного мозга
• Предшествующее лечение любым химиотерапевтическим или исследуемым агентом
• Предшествующее лечение любым ингибитором BRAF и/или MEK по поводу метастатического заболевания.
• Предшествующее лечение > 1 линией иммунотерапии по поводу метастатического заболевания
• Серьезное сердечное заболевание в течение последних 6 месяцев, такое как неконтролируемая аритмия, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или заболевание сердца, определенное Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией (NYHA), класс III или класс IV.
• Интервал QT с поправкой на частоту (QTc) > 480 мс на ЭКГ, полученной при скрининге с использованием метода Фридериции для расчета QTc
• Активная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС), требующая системного противовирусного лечения в течение последней недели перед исследуемым лечением
• Другая активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков в течение последней недели перед исследуемым лечением.
• Любое другое медицинское вмешательство или другое состояние, которое, по мнению главного исследователя, может поставить под угрозу соблюдение требований исследования или исказить интерпретацию результатов исследования.
• Беременные или кормящие грудью