E6201 más dabrafenib para el tratamiento de metástasis del sistema nervioso central (SNC) de melanoma metastásico

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres ≥ 18 años de edad
• Melanoma con mutación BRAFV600 confirmado histológica o citológicamente
• Metástasis documentada del tumor primario al SNC
• El estado del tumor de melanoma con mutación BRAF se establecerá antes del ingreso en función de los informes previos de análisis del gen BRAF o mutación de la vía MEK de un laboratorio calificado por CLIA. Si no hay un informe disponible, el análisis de mutación se realizará en Detección en tejido de archivo
• Se permite otra enfermedad sistémica de melanoma metastásico
• Al menos una metástasis cerebral medible, de 0,5 a 3,0 cm, evaluada por resonancia magnética ≤ 3 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio, siempre que las secuelas neurológicas se hayan resuelto por completo y al menos una metástasis medible con progresión de la enfermedad documentada esté presente en la resonancia magnética
• Se permite la radiocirugía estereotáctica previa y/o la escisión de hasta 3 metástasis cerebrales > 3 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio, siempre que las secuelas neurológicas se hayan resuelto por completo y al menos una metástasis medible con progresión documentada de la enfermedad esté presente en la resonancia magnética.
• Se permite una línea previa de inmunoterapia para la enfermedad metastásica, si han transcurrido ≥ 2 semanas entre el final de la terapia y el inicio del tratamiento del estudio.
• Se permite la inmunoterapia adyuvante previa para melanoma, si han transcurrido ≥ 6 meses entre el final de la terapia y el inicio del tratamiento del estudio.
• Se permite la terapia adyuvante previa con inhibidores de BRAF/MEK para melanoma, si han transcurrido ≥ 12 meses entre el final de la terapia y el inicio del tratamiento del estudio.
• Capaz de tragar y retener la medicación oral sin anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos (solo en las fases de preinclusión y expansión de seguridad combinada del estudio)
• Se permite la metástasis del SNC asintomática o sintomática
• Se permite una dosis estable de corticosteroides para la metástasis del SNC durante ≥ 7 días
• Los pacientes con convulsiones por metástasis en el SNC deben controlarse con tratamiento antiepiléptico estable durante ≥ 14 días
• Se permiten bisfosfonatos y/o denosumab
• Estado funcional adecuado: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Esperanza de vida de ≥ 3 meses

• Parámetros hematológicos adecuados sin soporte transfusional continuo:

  • Hemoglobina (Hb) ≥ 9 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 10^9 células/L
  • Plaquetas ≥ 75 x 10^9 células/L

• Función renal y hepática adecuada:

  • Creatinina ≤ 1,5 x el límite superior de lo normal (LSN) o aclaramiento de creatinina calculado ≥ 50 ml/minuto x 1,73 m^2
  • Bilirrubina total ≤ 2 veces el límite superior normal (ULN) a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert
  • ALT/AST ≤ 2,5 veces ULN, o < 5 veces ULN para sujetos con metástasis hepáticas
• Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio para mujeres en edad fértil (WCBP). Los sujetos WCBP y masculinos sexualmente activos deben aceptar utilizar métodos adecuados para evitar el embarazo durante todo el estudio y durante los 28 días posteriores a la finalización del tratamiento del estudio.
• Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Necesidad urgente de tratamiento para prevenir el deterioro neurológico agudo, incluyendo neurocirugía o radioterapia urgentes
• Síntomas de presión intracraneal no controlada
• Compresión de la médula espinal sintomática o no tratada
• Tratamiento previo con cualquier agente quimioterapéutico o en investigación
• Tratamiento previo con cualquier inhibidor de BRAF y/o MEK para enfermedad metastásica
• Tratamiento previo con > 1 línea de inmunoterapia para enfermedad metastásica
• Condición cardíaca grave en los últimos 6 meses, como arritmia no controlada, infarto de miocardio, angina inestable o enfermedad cardíaca definida por la New York Heart Association (NYHA) Clase III o Clase IV
• Intervalo QT corregido por frecuencia (QTc) > 480 mseg en el ECG obtenido en el Screening utilizando el método Fridericia para el cálculo de QTc
• Infección activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) que requiere tratamiento antiviral sistémico en la última semana antes del tratamiento del estudio
• Otra infección activa que requiere el uso de antibióticos intravenosos en la última semana antes del tratamiento del estudio
• Cualquier otra intervención médica u otra condición que, en opinión del investigador principal, podría comprometer el cumplimiento de los requisitos del estudio o confundir la interpretación de los resultados del estudio.
• embarazada o amamantando