E6201 Plus Dabrafenib voor de behandeling van gemetastaseerd melanoom Metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS)

Inclusiecriteria:

• Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar
• Histologisch of cytologisch bevestigd BRAFV600-gemuteerd melanoom
• Gedocumenteerde metastase van de primaire tumor naar het CZS
• De status van de BRAF-mutatiemelanoomtumor zal voorafgaand aan opname worden vastgesteld op basis van eerdere BRAF-genanalyse of MEK-pathway-mutatierapporten van een CLIA-gekwalificeerd laboratorium. Indien er geen rapportage beschikbaar is, wordt de mutatie-analyse uitgevoerd bij Screening op archiefmateriaal
• Andere gemetastaseerde melanoom systemische ziekte toegestaan
• Ten minste één meetbare hersenmetastase, 0,5 - 3,0 cm, zoals beoordeeld met MRI ≤ 3 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, op voorwaarde dat de neurologische gevolgen volledig zijn verdwenen en er ten minste één meetbare metastase met gedocumenteerde ziekteprogressie aanwezig is op de MRI
• Voorafgaande stereotactische radiochirurgie en/of excisie van maximaal 3 hersenmetastasen is toegestaan ​​> 3 weken voor aanvang van de studiebehandeling, op voorwaarde dat de neurologische gevolgen volledig zijn verdwenen en er ten minste één meetbare metastase met gedocumenteerde ziekteprogressie aanwezig is op MRI
• Eén eerdere lijn van immunotherapie voor gemetastaseerde ziekte is toegestaan, als er ≥ 2 weken zijn verstreken tussen het einde van de therapie en de start van de studiebehandeling
• Voorafgaande melanoomadjuvante immunotherapie is toegestaan, als er ≥ 6 maanden zijn verstreken tussen het einde van de therapie en de start van de studiebehandeling
• Eerdere behandeling met adjuvante BRAF/MEK-remmers voor melanoom is toegestaan, als er ≥ 12 maanden zijn verstreken tussen het einde van de therapie en de start van de onderzoeksbehandeling
• In staat orale medicatie door te slikken en vast te houden zonder klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen (alleen de gecombineerde veiligheidsinloop- en expansiefase van het onderzoek)
• Asymptomatische of symptomatische CZS-metastasen zijn toegestaan
• Stabiele dosis corticosteroïden voor CZS-metastasen gedurende ≥ 7 dagen toegestaan
• Patiënten met aanvallen als gevolg van CZS-metastasen moeten gedurende ≥ 14 dagen onder controle worden gehouden met een stabiele anti-epileptische behandeling
• Bisfosfonaten en/of denosumab zijn toegestaan
• Adequate prestatiestatus: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Levensverwachting van ≥ 3 maanden

• Adequate hematologische parameters zonder voortdurende transfusieondersteuning:

  • Hemoglobine (Hb) ≥ 9 g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 10^9 cellen/L
  • Bloedplaatjes ≥ 75 x 10^9 cellen/L

• Adequate nier- en leverfunctie:

  • Creatinine ≤ 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN), of berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/minuut x 1,73 m^2
  • Totaal bilirubine ≤ 2 keer de bovengrens van normaal (ULN), tenzij door de ziekte van Gilbert
  • ALAT/AST ≤ 2,5 maal ULN, of < 5 maal ULN voor proefpersonen met levermetastasen
• Negatieve serumzwangerschapstest binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studietherapie voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WCBP). Seksueel actieve WCBP en mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen om adequate methoden te gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en gedurende 28 dagen na voltooiing van de onderzoeksbehandeling.
• Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven

Uitsluitingscriteria:

• Dringende behoefte aan behandeling om acute neurologische achteruitgang te voorkomen, inclusief dringende neurochirurgie of radiotherapie
• Symptomen van ongecontroleerde intracraniale druk
• Symptomatische of onbehandelde compressie van het ruggenmerg
• Voorafgaande behandeling met een chemotherapeuticum of onderzoeksmiddel
• Voorafgaande behandeling met een BRAF- en/of MEK-remmer voor gemetastaseerde ziekte
• Eerdere behandeling met > 1 lijn immunotherapie voor gemetastaseerde ziekte
• Ernstige hartaandoening in de afgelopen 6 maanden, zoals ongecontroleerde aritmie, myocardinfarct, instabiele angina pectoris of hartziekte gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA) Klasse III of Klasse IV
• QT-interval gecorrigeerd voor frequentie (QTc) > 480 msec voor op het ECG verkregen bij screening met behulp van de Fridericia-methode voor QTc-berekening
• Actieve infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) waarvoor systemische antivirale behandeling nodig is in de laatste week voorafgaand aan de studiebehandeling
• Andere actieve infectie die intraveneus antibioticagebruik vereist in de laatste week voorafgaand aan de studiebehandeling
• Elke andere medische ingreep of andere aandoening die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, de naleving van de studievereisten in gevaar kan brengen of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verwarren
• Zwanger of borstvoeding