Intérêt d'un suivi thérapeutique de la cytarabine dans la leucémie aiguë myéloïde : existe-t-il des biomarqueurs constitutionnels ?

Contexte et justification : Le développement de la médecine personnalisée en oncologie s'est jusqu'à présent appuyé sur l'utilisation de biomarqueurs somatiques pour informer le thérapeute sur le choix de la ou des molécules à administrer en fonction du profil génétique et moléculaire de chaque maladie du sang. Dans ce projet, nous proposons d'étendre la stratégie d'individualisation thérapeutique ciblant le domaine posologique. Aujourd'hui, la cytarabine est l'un des deux piliers du traitement de la leucémie Leucémie Aigüe Myéloïde (LMA) en association à une anthracycline plus cytarabine (schéma thérapeutique "3 + 7") lors du traitement d'induction et le plus souvent lors des traitements de consolidation en monothérapie. Selon les schémas thérapeutiques et les protocoles de traitement, la cytarabine est prescrite à dose standard (SD = 100-200mg/m²/jour), à dose intermédiaire (ID = 1 à 1,5 g/12H pendant les 3 jours) ou à dose élevée (DH = 2 à 3 g/m² toutes les 12H pendant 3 jours). Le choix entre ces différents niveaux de dose reste très débattu (Lowenberg et al. 2013) avec une balance bénéfices-risques très étroite. En effet, les différents groupes coopératifs ont comparé deux schémas posologiques avec des facteurs entre la dose minimale et la dose maximale allant de 1,7 fois à 34 fois entre les groupes (Ex groupe bras australien 1400 mg/m vs 48 000 mg/m dose cumulée de cytarabine). L'ampleur des différentiels de dose inégalés illustre la complexité de la compréhension et de l'appréhension de cette molécule pivot pour le traitement de la LAM. Malgré les nombreuses études qui ont porté sur la dose optimale de cytarabine allant de 1400 mg/m² à 90 000 mg/m² (groupe allemand) (dont actuellement Intergroupe français des leucémies-ALFA FILO adulte dans le cadre du protocole BIG1), aucune n'a évalué la pertinence de l'adaptation posologique individuelle a priori en fonction des données pharmacogénétiques du patient. En pratique courante, les doses sont adaptées a posteriori, et diminuées empiriquement suivant la toxicité de survenue observée (20% des patients) (Lowenberg et al. 2013). Cette adaptation a posteriori est une perte de chance pour le patient. De même, les patients sous-dosés par peur de la toxicité sont également une autre chance perdue. Notre hypothèse est que la dose optimale de cytarabine dépend non seulement des caractéristiques de la pathologie du patient (groupes à risque dont données cytogénétiques, biologiques, moléculaires), mais également des caractéristiques individuelles du patient (statut génétique des enzymes métaboliques et des porteurs). Un modèle mathématique de type PK/PD pourrait, sur la base d'observations précoces des taux circulants, être en mesure de prédire rapidement l'effet pharmacodynamique chez chaque patient, permettant une individualisation rapide des dosages. Un tel outil pourrait permettre, à l'avenir, de proposer des ajustements posologiques précoces après le début du traitement avant le début de la toxicité, prédisant que les niveaux d'exposition à la cytarabine sont corrélés à l'évolution clinique du patient.