Interesse for en terapeutisk opfølgning af Cytarabin i akut myeloid leukæmi: Er der konstitutionelle biomarkører

Baggrund og begrundelse: Udviklingen af ​​personlig medicin i onkologi har hidtil været afhængig af brugen af ​​somatiske biomarkører til at informere terapeuten om valget af det eller de molekyler, der skal administreres baseret på den genetiske og molekylære profil af hver blodsygdom. I dette projekt foreslår vi at udvide den terapeutiske individualiseringsstrategi rettet mod dosisdomæne. I dag er cytarabin en af ​​to søjler i behandlingen af ​​leukæmi Akut myeloid leukæmi (AML) i kombination med et antracyklin plus cytarabin ("3 + 7" terapeutisk skema) under induktionsforløbet og normalt under monoterapi konsolideringsbehandlinger. I henhold til behandlingsregimerne og protokollerne ordineres cytarabin i en standarddosis (SD = 100-200 mg / m² / dag), mellemdosis (ID = 1 til 1,5 g / 12H for alle 3 dage) eller høj dosis (DH = 2 til 3 g/m² hver 12. time i 3 dage). Valget mellem disse forskellige dosisniveauer er fortsat meget omdiskuteret (Lowenberg et al. 2013) med en meget snæver risiko-benefit balance. Faktisk sammenlignede de forskellige samarbejdsgrupper to dosisregimer med faktorer mellem minimumsdosis og maksimum varierende fra 1,7 gange til 34 gange mellem grupperne (eks. australsk armgruppe 1400 mg/m vs 48.000 mg/m kumulativ dosis cytarabin). Størrelsen af ​​uovertrufne dosisforskelle illustrerer kompleksiteten af ​​forståelsen og forståelsen af ​​dette afgørende molekyle til behandling af AML. På trods af de mange undersøgelser, der fokuserede på den optimale dosis af cytarabin i området fra 1400 mg/m² til 90.000 mg/m² (tysk gruppe) (herunder i øjeblikket fransk intergruppe af leukæmi-ALFA FILO voksen under BIG1-protokollen), vurderede ingen relevansen af den a priori individuelle dosisjustering afhængig af de farmakogenetiske patientdata. I nuværende praksis tilpasses doserne efterfølgende og reduceres empirisk efter den observerede toksicitet af forekomst (20 % af patienterne) (Lowenberg et al. 2013). Denne tilpasning a posteriori er et tab af muligheder for patienten. På samme måde er underdoserede patienter af frygt for toksicitet også en anden tabt chance. Vores hypotese er, at den optimale cytarabindosis ikke kun afhænger af karakteristikaene for patientens patologi (risikogrupper inklusive cytogenetiske data, biologi, molekylær), men også patientens individuelle karakteristika (genetisk status for metaboliske enzymer og bærere). En matematisk model af PK/PD art kunne, baseret på tidlige observationer af cirkulerende niveauer, hurtigt kunne forudsige den farmakodynamiske effekt i hver patient, hvilket muliggør en hurtig individualisering af doseringer. Et sådant værktøj kunne gøre det muligt i fremtiden at foreslå dosisjusteringer tidligt efter påbegyndelse af behandlingen, før toksiciteten begynder, og forudsige, at eksponeringsniveauer for cytarabin korrelerer med patientens kliniske udvikling.