A citarabin terápiás nyomon követésének érdeke az akut myeloid leukémiában: vannak-e alkotmányos biomarkerek

Háttér és indoklás: Az onkológiában a személyre szabott orvoslás fejlesztése eddig a szomatikus biomarkerek használatán alapult, hogy a terapeutát az egyes vérbetegségek genetikai és molekuláris profilja alapján tájékoztassák a beadandó molekula vagy molekulák megválasztásáról. Ebben a projektben a terápiás individualizációs stratégia kiterjesztését javasoljuk az adagolási tartományra. Napjainkban a citarabin a leukémia kezelésének két pillérének egyike, az akut myeloid leukémia (AML) antraciklinnel és citarabinnal kombinálva ("3 + 7" terápiás séma) az indukciós kúra során és általában a monoterápiás konszolidációs kezelések során. A kezelési rendeknek és protokolloknak megfelelően a citarabint standard dózisban (SD = 100-200 mg / m² / nap), köztes dózisban (ID = 1-1,5 g / 12H mind a 3 napra) vagy nagy dózisban (DH = 2) írják fel. 3 g/m²-re 12 óránként 3 napon keresztül). A különböző dózisszintek közötti választás továbbra is erősen vitatott (Lowenberg et al. 2013), nagyon szűk kockázat-haszon arány mellett. Valójában a különböző együttműködő csoportok két adagolási rendet hasonlítottak össze a minimális dózis és a maximum közötti faktorokkal, amelyek 1,7-34-szeresek voltak a csoportok között (az ausztrál karcsoport esetében 1400 mg/m vs. 48 000 mg/m kumulatív dózisú citarabin). A páratlan dóziskülönbségek nagysága illusztrálja az AML kezelésében kulcsfontosságú molekula megértésének és megértésének összetettségét. Annak ellenére, hogy számos tanulmány a citarabin optimális dózisára összpontosított 1400 mg/m² és 90 000 mg/m² között (német csoport) (beleértve a jelenleg a BIG1 protokoll szerint a leukémiás francia intergroup-ALFA FILO felnőtt csoportot), egyik sem értékelte a az a priori egyéni dózismódosítás a beteg farmakogenetikai adataitól függően. A jelenlegi gyakorlatban a dózisokat utólag módosítják, és empirikusan csökkentik az előfordulás megfigyelt toxicitását követően (a betegek 20%-a) (Lowenberg et al. 2013). Ez az utólagos alkalmazkodás esélyvesztéssel jár a páciens számára. Hasonlóképpen, a toxicitástól való félelem miatt nem adagolt betegek is egy újabb elveszett esély. Hipotézisünk szerint az optimális citarabin dózis nem csak a beteg patológiájának jellemzőitől (kockázati csoportok, beleértve a citogenetikai adatokat, biológia, molekuláris), hanem a beteg egyéni jellemzőitől (metabolikus enzimek és hordozók genetikai állapotától) is függ. A PK / PD típusú matematikai modell a keringési szintek korai megfigyelései alapján képes lenne gyorsan megjósolni a farmakodinámiás hatást minden egyes betegnél, lehetővé téve az adagok gyors egyénre szabását. Egy ilyen eszköz lehetővé tenné a jövőben, hogy korai, a kezelés megkezdése után, a toxicitás megjelenése előtt dózismódosításokat javasoljanak, előre jelezve, hogy a citarabin expozíciós szintje korrelál a beteg klinikai fejlődésével.