Interesse do Seguimento Terapêutico da Citarabina na Leucemia Mielóide Aguda: Existem Biomarcadores Constitucionais

Antecedentes e Justificativa: Até agora, o desenvolvimento da medicina personalizada em oncologia baseou-se no uso de biomarcadores somáticos para informar o terapeuta sobre a escolha da molécula ou moléculas a serem administradas com base no perfil genético e molecular de cada doença sanguínea. Neste projeto, propomos estender a estratégia de individualização terapêutica visando o domínio da dosagem. Hoje, a citarabina é um dos dois pilares do tratamento da leucemia Leucemia Mielóide Aguda (LMA) em combinação com uma antraciclina mais citarabina (esquema terapêutico "3 + 7") durante o curso de indução e geralmente durante os tratamentos de consolidação em monoterapia. De acordo com os esquemas e protocolos de tratamento, a citarabina é prescrita em dose padrão (DP = 100-200mg/m²/dia), dose intermediária (ID = 1 a 1,5 g / 12H nos 3 dias) ou dose alta (DH = 2 a 3 g/m² a cada 12H durante 3 dias). A escolha entre esses diferentes níveis de dose permanece altamente debatida (Lowenberg et al. 2013) com uma relação risco-benefício muito estreita. Com efeito, os vários grupos cooperativos compararam dois regimes de dosagem com fatores entre a dose mínima e a máxima variando de 1,7 vezes a 34 vezes entre os grupos (ex grupo braço australiano 1400 mg/m vs 48 000 mg/m dose cumulativa de citarabina). A magnitude dos diferenciais de dose incomparáveis ​​ilustra a complexidade da compreensão e apreensão desta molécula fundamental para o tratamento da LMA. Apesar dos muitos estudos que focaram na dose ideal de citarabina variando de 1400 mg/m² a 90.000 mg/m² (grupo alemão) (incluindo atualmente o intergrupo francês de leucemia-ALFA FILO adulto sob o protocolo BIG1), nenhum avaliou a relevância de o ajuste de dose individual a priori dependendo dos dados farmacogenéticos do paciente. Na prática atual, as doses são adaptadas a posteriori e reduzidas empiricamente após a ocorrência de toxicidade observada (20% dos pacientes) (Lowenberg et al. 2013). Essa adaptação a posteriori é uma perda de oportunidade para o paciente. Da mesma forma, pacientes sob dosagem por medo de toxicidade também são outra chance perdida. Nossa hipótese é que a dose ideal de citarabina depende não apenas das características da patologia do paciente (grupos de risco incluindo dados citogenéticos, biológicos, moleculares), mas também das características individuais do paciente (estado genético de enzimas metabólicas e portadores). Um modelo matemático do tipo PK/PD poderia, com base em observações precoces dos níveis circulantes, ser capaz de prever rapidamente o efeito farmacodinâmico em cada paciente, permitindo uma rápida individualização das dosagens. Tal ferramenta poderá permitir, no futuro, propor ajustes de dose logo após o início do tratamento antes do início da toxicidade, predizendo que os níveis de exposição à citarabina se correlacionam com a evolução clínica do paciente.